زمینه بالینی

DMD نوعی میوپاتی پیشرونده است که در سن 5-3 سالگی با تحلیل عضلات، اختلالات حرکتی و مشکلاتی در برخاستن از زمین بروز می کند. به طوری که اکثر بیمارن Gower's sign  را نشان می دهند و تغییرات هایپرتروفیک ساق پا به علت جایگزینی فیبرهای ماهیچه ای با بافت پیوندی و چربی قابل مشاهده است. فرد بیمار در نتیجه ضعف شدید عضلات در سن 12-11 سالگی نیازمند ویلچراست و به علت اسکولیوز، نقایص قلبی- تنفسی و ابتلا به پنومونی تقریبا در سن 18 سالگی فوت می کند. افراد مبتلا IQ با یک انحراف معیار کمتر از میانگین دارند و متوسط IQ حدود 83 می باشد.  BMD از لحاظ بالینی بسیارشبیه DMD  است با این تفاوت که خفیف تر می باشد و متوسط سن شروع بیماری 15-5 سالگی بوده و شدت و دوره بیماری در افراد مختلف، متفاوت است.

ژنتیک بیماری

هر دو بیماری DMD  و BMD توارث وابسته به X مغلوب دارند. بیماری به علت موتاسیون در ژنی ایجاد می شود که یک پروتئین ماهیچه ای به نام دیستروفین را کد می کند. این ژن دارای 79 اگزون است و DNA  ژنومی آن 4/2 میلیون جفت باز دارد اما فقط   Kb14  آن به mRNAبالغ تبدیل می شود. عملکرد دیستروفین اتصال f-actin داخل سلولی به لامینین موجود در ماتریکس خارج سلولی در اطراف غشای سلول های ماهیچه ای می باشد. در واقع دیستروفین از طریق دمین N-ترمینال خود به f-actin و از طریق دمین C-ترمینال با واسطه لینکر پروتئین ها به dystrophin associated glycoprotein complex متصل می شود. در DMD فقدان دیستروفین به تدریج باعث تحلیل سلول های ماهیچه ای می شود.

 

یکی از بالاترین نرخ های بروز جهش در ژن دیستروفین مشاهده شده است و انواع جهش ها در این ژن ایجاد می شود. جهش های حذف در هر بخش ژن و با هر اندازه ای در این ژن رخ می دهد اما ارتباطی با شدت بیماری ندارد. جهش های حذفی در میوز مادری در نتیجه کراسینگ آور نابرابر رخ می دهد در حالی که جهش های نقطه ای در میوز پدری به علت خطا در همانندسازی DNA  رخ می دهد.

در DMD  به علت موتاسیون های frame-shift (مثلا حذف اگزون های 50-47 در شکل زیر) ترجمه پروتئین متوقف می شود و باعث خاتمه زودرس ترجمه می شود. همچنین یک جهش نقطه ای می تواند کدون یک اسیدآمینه را به کدون خاتمه تبدیل کند که این کدون خاتمه به جای کدون اصلی استفاده شده و باعث خاتمه زودرس ترجمه می شود.

در BMD جهش های حذفی معمولا باعث تغییر چارچوب نمی شوند و جهش ها بدون تغییر غالب هستند به عبارتی درپایین دست  بخشی  که حذف رخ داده چارچوب صحیح است و به همین دلیل است که مبتلایان به  BMDفنوتیپ خفیف تری نشان می دهند.

 

روش‌های تشخیص مولکولی

• Multiplex-PCR
• MLPA
• Array-CGH
• NGS

در دو دیاگرام زیر روش های تشخیص مولکولی بیماری نشان داده شده است:

 

نمونه مورد آزمایش

• بررسی سطح کراتین کینازسرمی (CK)

• خون EDTA

• مایع آمنیوتیک

• CVS

• بیوپسی ماهیچه برای بررسی پروتئین دیستروفین ( در همه بیماران لازم نمی باشد)

 

مدت زمان آزمایش

مرحله اول : بررسی فرد بیمار: 4-3 هفته

بررسی وضعیت ناقل بودن مادر و خواهران و بررسی و تایید جهش عامل بیماری (مردان مبتلا به DMD به ندرت تولید مثل می کنند لذا genetic fitness آنها صفر است. در موارد استثنایی مانند سندروم ترنر زنان نیز ممکن است مبتلا باشند.)

مرحله دوم: بررسی نمونه گرفته شده از جنین با روش CVS : 3-2 هفته

مدت زمان انجام آزمایش ممکن است طولانی تر باشد زیرا در بعضی موارد بررسی وضعیت ژنتیکی فرد پیچیده بوده وتعیین و تایید جهش ها به زمان بیشتری نیازدارد.

 

References

Aartsma-Rus A, Ginjaar IB, Bushby K. The importance of genetic diagnosis for Duchenne muscular dystrophy. Journal of medical genetics. 2016:jmedgenet-2015-103387

 Falzarano MS, Scotton C, Passarelli C, Ferlini A. Duchenne muscular dystrophy: from diagnosis to therapy. Molecules. 2015;20(10):18168-84

 Nardes F, Araújo AP, Ribeiro MG. Mental retardation in Duchenne muscular dystrophy. Jornal de pediatria. 2012;88(1):6-16

http://www.parentprojectmd.org/site/PageServer?pagename=Care_area_diagnosis