مکانیسم مولکولی ناشنوایی

| تعداد بازدید : 1503

ناشنوایی شایع ترین اختلال زمان تولد و یک اختلال حسی-عصبی در انسان است و بسیارهتروژن می باشد. جهش عامل بیماری در جمعیت ها و گروه های نژادی مختلف، متفاوت می باشد و بر همین اساس شیوع بیماری نیز متغیراست.

مکانیسم مولکولی ناشنوایی

زمینه بالینی

ناشنوایی حسی-عصبی   (sensorineural hearing loss)شایع ترین نقص در زمان تولد است که شیوع آن در کشورهای توسعه یافته 1 در هر 500 تولد و در جمعیت ایران 3 در هر 1000 تولد می باشد. این بیماری یک اختلال بسیار هتروژن است و در بروز آن هم عوامل ژنتیکی و هم عوامل محیطی نقش دارند و انواعی از الگوهای توارثی در این بیماری مشاهده می شود (شکل 1).

بیش از 50% موارد ناشنوایی علت ژنتیکی دارند و از لحاظ علایم بالینی به دو نوع سندرومی و غیرسندرومی تقسیم می شوند.

ناشنوایی غیرسندرومی

این نوع ناشنوایی 70% موارد ناشنوایی با منشا ژنتیکی را تشکیل می دهد که در این حالت فقط ناشنوایی بروز می کند و درگیری سایر سیستم های بدن مشاهده نمی شود. بر اساس سن بروز بیماری این نوع ناشنوایی به دو گروه پیش کلامی (prelingual) وپس کلامی (postlingual) و از لحاظ الگوهای توارثی به چهار گروه اتوزومی مغلوبDFNB  (80-70%موارد) ، اتوزومی غالبDFNA)( ، وابسته به X (DFN(  و توارث میتوکندریایی تقسیم می شود.

  • GJB2 کد کننده کانکسین 26 (connexin 26 )  می باشد. جهش در این ژن باعث بروز ناشنوایی غیرسندرومی اتوزومی مغلوب در لوکوس DFNB1 و اتوزومی غالب در لوکوس DFNA3 می شود. یک جهش منفرد در این ژن c.35delG در برگیرنده بیش از 60% ناشنوایی ارثی در کشورهای اروپای شمالی است، با این وجود شیوع ناشنوایی مرتبط با GJB2 در کشور ایران پایین است به طوری که فقط عامل تقریبا 11% ناشنوایی ارثی (با توارث اتوزومی مغلوب) است، اما در کل واریانت c.35delG ژنGJB2 در ایران، شایع ترین جهش شناخته شده ( هموزیگوت وهتروزیگوت مرکب به ترتیب در44% و 33% ناشنوایی مرتبط با واریانتهای GJB2  می باشد. جهش های دیگری دراین ژن مشخص شده اند که مختص گروه های نژادی خاصی در ایران است. علاوه بر جهش های ژن GJB2، حذف های بزرگ در ژن GJB6 در لوکوس DFNB1 نیز رخ می دهد. این ژن کدکننده کانکسین30 -  (connexin30) می باشد. ارتباط جهش های ژن GJB6 با ناشنوایی در جمعیت های مختلف، متفاوت است.

  • جهش در ژن SLC26A4 در لوکوس DFNB4، سبب کاهش شنوایی ارثی به طور غیرسندرمی و سندرمی (Pendred syndrome) می‌شود. بیش از  300جهش در این ژن شناسایی شده است. در جمعیت‌های زیادی از جمله ایران، جهش در این ژن به عنوان دومین علت ناشنوایی ارثی گزارش شده است.

  • جهش های میتوکندریایی تقریبا عامل یک درصد موارد ناشنوایی هستند. شناخته شده ترین جهش میتوکندریایی A1555G  درژنMTRNR1 می باشد که توارث مادری دارد. دو جهش میتوکندریایی دیگر A3243GوA7445G حدود 0.1% درصد موارد ناشنوایی را تشکیل می دهند.

 

ناشنوایی سندرومی

این نوع ناشنوایی عامل30% موارد ناشنوایی با منشا ژنتیکی است که شامل نقص شنوایی همراه با سایرعلایم بالینی می باشد. ناشنوایی حسی-عصبی یکی از علایم بالینی در بیش از 400 سندروم ژنتیکی است که شایع ترین آن Pendred syndrome و Usher syndrome می باشد.

Pendred syndrome در 1-10%جمعیت افراد ناشنوا مشاهده می شود. الگوی توارث اتوزومی مغلوب است. شایع ترین واریانت ژنتیکی مرتبط با این سندروم SLC26A4 می باشد. جهش در این ژن کلیه، گوش و تیروئید را تحت تاثیر قرار می دهد و فرد ممکن است به گواترمبتلا شود.

Usher syndrome )Hallgren syndrome) این سندروم همانند سندروم  Pendredدارای الگوی توارث اتوزومی مغلوب است که با ویژگی های ناشنوایی، نقص در سیستم تعادلی و رتینیت پیگمنتوزا مشخص می شود و بر این اساس به سه گروه USH2, USH1 وUSH3 تقسیم می شود. USH2 و  USH1 شایع هستند اما USH3 نادر وعلت2-5%  موارد این بیماری است. این سندروم دارای هتروژنی لوکوسی قابل توجهی است به طوری که بیش از 10 لوکوس ژنی درگیر شناسایی شده است، لذا هر گروه بر اساس علت ژنتیکی به زیرگروه هایی تقسیم می شود. این سندروم علت  50%موارد ناشنوایی – نابینایی در ایالت متحده است.

در جدول زیر تعدادی از سندروم های مرتبط با ناشنوایی و ژن های عامل بروز بیماری، در جمعیت ایران مشخص شده است.

زمینه ژنتیکی

همان طور که قبلا ذکر شد ناشنوایی هتروژنی بالایی دارد و در شرایط بالینی مختلف، ژن های متفاوتی در بروز این بیماری نقش دارند که به عملکرد تعدادی از این ژن ها اشاره می شود.

ژن GJB2 کد کننده کانکسین-26 (Cx26 )  در موقعیت 13q12قرار دارد. این ژن دارای ردیفی از شش نوکلئوتید متوالی G (در موقعیت30-35) است که مستعد لغزش در همانندسازیReplication slippage    می باشد و در نتیجه آن کدون پایان زودرس در اگزون شماره 2 ایجاد می شود. شایع ترین جهش حذف یک نوکلئوتید (30delG 35delG) در این ناحیه است که علت عمده ناشنوایی غیرسندرومی و ارثی می باشد. در جمعیت سفیدپوستdel35G  شایع ترین جهش دراین ژن است.

ژن GJB6 کد کننده کانکسین-30 (Cx30) در مجاورت ژنGJB2  ، در موقعیت13q  قرار دارد. پروتئین های حاصل از این دو ژن (GJB2 و GJB6) از اعضای خانواده پروتئینی gap junction می باشند که انتقال مولکول های کوچک و یون ها را بین سلول ها تسهیل می کنند. جهش های این دو ژن در قومیت های مختلف شیوع متفاوتی دارد.

ژن SLC26A4در لوکوس 7q22.3 قرار دارد و پروتئین  pendrin  را کد می کندکه یک انتقال دهنده آنیونی (یون های کلر و ید) است. بیش از 300 جهش در این ژن شناسایی شده است. نقص در این ژن عملکرد گوش، تیروئید وکلیه را مختل می کند.

روش‌های تشخیص مولکولی

(Allele-specific polymerase chain reaction ( ASPCR

(Amplification-Refractory Mutation System-PCR(ARMS-PCR

(Single-strand conformation polymorphism ( SSCP

Homozygosity mapping and direct sequencing

(Next Generation Sequencing(NGS

در شکل زیر ژن های متعدد مرتبط با ناشنوایی و روش های بررسی آنها در ایران و جهان مشخص شده است.

نمونه مورد آزمایش

  • خون EDTA

  • مایع آمنیوتیک

  • CVS

 

مدت زمان آزمایش

مرحله اول : بررسی نمونه والدین ، فرد بیمار و افرادی که رابطه نسبی با فرد بیمار دارند و متقاضی بررسی و تایید جهش هستند: 3-4 هفته

مرحله دوم: بررسی نمونه گرفته شده از جنین با روش CVS :  2-3هفته

با توجه به اینکه ناشنوایی یک بیماری با هتروژنی بالاست، ممکن است جهت بررسی و تایید جهش، مدت زمان بیشتری مورد نیاز باشد.


نویسندگان

دکتر محمد کاظمی، زهرا نوری

تماس با ما


اریترون یک آزمایشگاه تخصصی است که از راه های مختلف می‌توانید با آن در تماس باشید و پرسش ها و مشکلات خود را به آسانی با متخصصین ما در میان بگذارید.

 

ساعت کار آزمایشگاه از 06:30 صبح الی 10 شب به طور یکسره و روزهای تعطیل از 7 صبح الی 2 بعد از ظهر

اصفهان / خیابان شیخ صدوق شمالی / خیابان شیخ مفید غربی

جواب آزمایش خود را به آسانی از طریق ربات تلگرامی به آدرس [email protected] دریافت نمایید.

شماره تماس : 2-36633621 - 031

شماره فکس: 89784728- 021

[email protected]

کد پستی : 76351-81647