اهمیت فسفوگلوکز ایزومراز (PGI) بعنوان مارکر جدید پیش آگهی سرطان

| تعداد بازدید : 328

فسفوگلوکز ایزومراز (PGI) یا فسفوهگزوز ایزومراز (PHI) یک آنزیم سیتوپلاسمی خانه ­دار (Housekeeping) است که در مسیر متابولیسم گلوکز عملکرد دارد. نقش کلیدی این آنزیم در گلیکولیز (تجزیه ­ی گلوکز) و گلوکونئوژنز (بازساخت گلوکز) می ­باشد. عملکرد اصلی این آنزیم تبدیل گلوکز6 فسفات به فروکتوز6 فسفات است. 

اهمیت فسفوگلوکز ایزومراز (PGI) بعنوان مارکر جدید پیش آگهی سرطان

فسفوگلوکز ایزومراز (PGI) یا فسفوهگزوز ایزومراز (PHI)   یک آنزیم سیتوپلاسمی خانه ­دار (Housekeeping) که در مسیر متابولیسم گلوکز عملکرد دارد. نقش کلیدی این آنزیم در گلیکولیز (تجزیه­ ی گلوکز) و گلوکونئوژنز (بازساخت گلوکز) می ­باشد. عملکرد اصلی این آنزیم تبدیل گلوکز6 فسفات به فروکتوز6 فسفات است.  در تصویر زیر که نمایی از مسیر گلیکولیز است، دومین واکنش توسط این آنزیم کاتالیز می­­شود.

 

PGI یک آنزیم چندعملکردی است که به صورت پروتئین دایمر و خارج سلولی عملکرد دارد و به عنوان یک سایتوکاین به عنوان عامل حرکتی اتوکرین (AMF) در تقسیم و تمایز سلولی و همچنین در ایجاد رگ زایی، تومورزایی و متاستاز نقش دارد. PGI همچنین به عنوان یک فاکتور بلوغ (MF) در تبدیل سلول­های لوکمی میلوئیدی به سلول­های مونوسیت نهایی تمایز یافته نقش دارد.

علاوه بر این­ها، PGI/AMF به عنوان یک آنتی ژن برای بیماری آرتریت معرفی شده است که حضور آن در سرم و ادرار یک فاکتور پیش آگهی دهنده مرتبط با پیشرفت سرطان است. زمانی که PGI از سلول­های توموری ترشح شود، به عنوان یک AMF عمل می­کند و از طریق تحریک حرکت سلولی توسط حلقه ­ی اتوکرین که به گیرنده­ ی گلیکوپروتئینی آن که به صورت غشاگذر است (AMFR) متصل می­شود، باعث تقویت تهاجم و متاستاز سلول­های سرطانی می­شود. ­از طرفی تومورهای بدخیم سبب افزایش فرایند گلیکولیز می­شوند که این پدیده نیز بر میزان بیان آنزیم PGI اثر دارد. هیپوکسی (پدیده­ای که در ارتباط با پیشرفت سرطان و رشد سلول­های سرطانی است) بیان PGI را تحریک می­کند. PGI/AMF با اتصال به AMFR در سلول­های اندوتلیال و تقویت انقباض عروق و آنژیوژنز، به عنوان یک فاکتور پاراکرین در پیشرفت سرطان نقش دارد. برای مثال این آنزیم سبب القای گذر اندوتلیال- مزانشیمال در سلول­های سرطانی پستان می­شود، که این تغییر وضعیت در نهایت باعث بدخیم شدن و متاستاز سلولهای سرطانی و وخامت بیماری می­شود. این پدیده از طریق اثر آنزیم بر روی افزایش فعالیت مسیر NF-κB می­شود. بنابراین بالا بودن سطح سرمی این آنزیم یک پیش آگهی مهم برای آغاز سرطان پستان محسوب می­شود. این آنزیم از طریق همین مسیر بر روی تومورزایی در سرطان­ های کلیه و گوارشی نیز اثر گذار است.

انحراف در میزان بیان ژن مربوط به این آنزیم و یا فعالیت آن که در اثر ایجاد جهش در ژن کدکننده­ ی آن رخ می­دهد، از نظر بالینی دارای اهمیت بالایی است. در انسان ثابت شده است که کمبود این آنزیم و یا کاهش فعالیت آن، از طریق اثر بر روی میزان مصرف گلوکز و متابولیسم انرژی، باعث ایجاد کم خونی فقر آهن می­شود. آن دسته از جهش­ هایی که باعث اختلال در دایمریزه شده آنزیم شوند، و یا بر روی سایت اثر آنزیم اثر منفی داشته باشند، سبب بروز آنمی فقر آهن خواهند شد.

برای شناخت فعالیت کاتالیزوری PGI، چندین آنالیز ساختاری بر روی پروتئین آن انجام شده است. در مورد تنظیم بیوشیمایی آنزیم PGI/AMF اطلاعات کمی در اختیار است ولی ­می دانیم که آنزیم PGI/AMF انسانی در موقعیت باقی مانده­ی سرین (Ser185) توسط پروتئین کیناز CK2 فسفریله می­شود، با این حال نقش فیزیولوژیکی این فسفریلاسیون ناشناخته باقی مانده است. از طریق جهش زایی ویژه­ی مکان و جایگزینی یک آسپارتیک اسید (S185D) یا گلوماتیک اسید (S185E) با سرین185 که باعث ایجاد بارمنفی و تغییر کانفورماسیون می­شود، در عین حال که فسفریلاسیون رخ می­دهد. در عوض جایگزینی سرین با آلانین (S185A) سبب توقف فسفریلاسیون می­شود. آنالیزهای بیوشیمایی نشان داده است که پروتئین PGI جهش یافته دارای فسفریلاسیون، دارای فعالیت کاهش یافته می­باشند، این درحالی است که پروتئین جهش یافته­ ی S185A (فاقد فسفریلاسیون) دارای فعالیت کامل آنزیمی می­باشد. فسفریلاسیون PGI توسط CK2 سبب تنظیم کاهشی فعالیت آنزیم می­شود. درحالی که کاهش عملکرد CK2 توسط فرایند مداخله­ ی RNA سبب افزایش فعالیت سلولی PGI می­شود.

بنابراین PGI جز خانواده­ ی پروتئین­های مهتابی (moonlighting proteins) می­باشد که دارای چندین عملکرد سلولی و خارج سلولی می­باشد. علاوه براینکه با اندازه گیری سطح این آنزیم می­توان وضعیت بیماران را بررسی کرد، و در واقع می­توان بروز یا پیشرفت سرطان را پیش بینی کرد. علاوه بر این، در صورتی که مشخص شود عامل پیشرفت سرطان، افزایش سطح این آنزیم می­باشد، می­توان از طریق خاموش کردن بیان ژن آن، از شدت تومورزایی آن کاست. همچنین افزایش فسفریلاسیون در سایت Ser185 سبب کاهش فعالیت این آنزیم می­شود که این نیز می­تواند یک راهکار درمانی مفید باشد.

 

اهمیت بالینی

نقص GPI به خاطر کمبود آنزیم های گلیکولیتیک مسئول حدود 4% موارد کم خونی های همولیتیک می باشد. افزایش سطح سرمی GPI  بعنوان یک بیومارکر پیش آگهی برای سرطان های کلورکتال، ریه، کلیه، دستگاه گوارش و سرطانهای دیگر می باشد. همانند AMF، GPI در تنظیم مهاجرت سلولی در طی مهاجرت و متاستاز دخالت دارد. سطوح خارجی اسفروئید های تومور سینه (BTS)، GPI ترشح می کنند که باعث القاء ترانزیشن اپی تلیال-مزانشیمال(EMT)، تهاجم و متاستاز در BTS می شود. مشخص شده است که مهارکننده های GPI همانند ER14P و 6PG قادرند متاستاز BTS را مهار کنند اما بر روی گلیکولیز BTS و یا قابلیت زیست تاثیری ندارند. بعلاوه، GPI منحصراً توسط سلولهای توموری و نه سلولهای نرمال ترشح می شود. به همین دلایل، مهارکننده های GPI  ممکن است روش هدفمندتر و امن تری در درمان سرطان باشند. همچنین GPI در لوپ فیدبک مثبت با HER2، یک هدف درمانی مهم در سرطان سینه شرکت می کند، زیرا GPI بیان HER2 را افزایش می دهد و افزایش بیان HER2 بیان GPI را زیاد می کند. بنابراین احتمالاً فعالیت GPI باعث مقاومت سلولهای سرطان سینه در برابر درمان ضد HER2 با استفاده از Herceptin/Trastuzumab می شود و باید بعنوان یک هدف دیگر در زمان درمان بیماران در نظر گرفته شود.

References

Sciacovelli M, Frezza C. Metabolic reprogramming and epithelial‐to‐mesenchymal transition in cancer. The FEBS Journal. 2017.

Yanagawa T, Funasaka T, Tsutsumi S, Raz T, Tanaka N, Raz A. Differential regulation of phosphoglucose isomerase/autocrine motility factor activities by protein kinase CK2 phosphorylation. Journal of Biological Chemistry. 2005;280(11):10419-26.

Funasaka T, Hogan V, Raz A. Phosphoglucose isomerase/autocrine motility factor mediates epithelial and mesenchymal phenotype conversions in breast cancer. Cancer research. 2009;69(13):5349-56.


نویسندگان

دکتر محمد کاظمی، اکرم سرمدی

تماس با ما


اریترون یک آزمایشگاه تخصصی است که از راه های مختلف می‌توانید با آن در تماس باشید و پرسش ها و مشکلات خود را به آسانی با متخصصین ما در میان بگذارید.

 

ساعت کار آزمایشگاه از 06:30 صبح الی 10 شب به طور یکسره و روزهای تعطیل از 7 صبح الی 2 بعد از ظهر

اصفهان / خیابان شیخ صدوق شمالی / خیابان شیخ مفید غربی

جواب آزمایش خود را به آسانی از طریق ربات تلگرامی به آدرس [email protected] دریافت نمایید.

شماره تماس : 2-36633621 - 031

شماره فکس: 89784728- 021

[email protected]

کد پستی : 76351-81647