بیماری آلزایمر از دیدگاه ژنتیک

| تعداد بازدید : 415

بیماری آلزایمر نوعی بیماری پیش رونده ی و غیر قابل بازگشت مغزی است که با ایجاد پلاک های آمیلوئید، تجمع پروتئین های تائو هایپر فسفریله و قطع شدن ارتباط نورون ها (سلول های عصبی) و مرگ این سلول ها در مغز، مشخص می شود. بسیاری از دانشمندان معتقدند که، عوامل متعددی در شروع بیماری آلزایمر و پیشرفت آن تاثیر دارند. تحقیقات و بررسی های صورت گرفته، نقش محوری ژن ها را بر روی این بیماری اثبات می کند.

بیماری آلزایمر از دیدگاه ژنتیک

ژنتیک در بیماری ها

بعضی از بیماری ها به دلیل جهش یا یک تغییر دائمی در یک یا چند ژن ایجاد می شوند. اگر شخصی جهشی که باعث یک بیماری خاص می شود را از والدین خود دریافت کند احتمالا به آن بیماری دچار خواهد شد، به طور مثال کم خونی داسی شکل، فیبروز کیستیک و بیماری آلزایمر با شروع زودرس، بیماری های ژنتیکی و ارثی هستند.

در بعضی دیگر از بیماری ها واریانت های ژنتیکی حائز اهمیت می شوند، یک ژن منفرد می تواند تعداد زیادی واریانت داشته باشد که در بعضی موارد این واریانت ها مستقیما سبب ایجاد بیماری می شوند امّا در بیشتر مواقع واریانت های ژنتیکی در افزایش یا کاهش ریسک ابتلا به بیماری نقش دارند. زمانی که نوعی واریانت ژنتیکی ریسک ابتلا به یک بیماری را افزایش می دهد ولی به تنهایی توانایی ایجاد آن بیماری را ندارد به آن ریسک فاکتور ژنتیکی گفته می شود.

شناسایی واریانت های ژنتیکی، می تواند برای پیشگیری و یا درمان بهتر و موثرتر در بیماران مبتلا به آلزایمر به صورت فرد به فرد کمک کننده باشد. به این نوع رویکرد، پزشکی فرد محور (personalized medicine) گفته می شود که در برگیرنده ی واریانت های ژنتیکی، محیط و رویه ی زندگی برای هر فرد است.

 

بیماری آلزایمر از دیدگاه ژنتیکی

بیماری آلزایمر نوعی بیماری پیش رونده ی و غیر قابل بازگشت مغزی است که با ایجاد پلاک های آمیلوئید، تجمع پروتئین های تائو هایپر فسفریله و قطع شدن ارتباط نورون ها (سلول های عصبی) و مرگ این سلول ها در مغز، مشخص می شود. بیماری آلزایمر دارای دو حالت زودرس و دیررس بوده که هر دوی آنها دارای زمینه ی ژنتیکی هستند.

 کروموزوم و ژن چیست؟

هسته ی سلول های تقریبا تمامی انسان ها، دارای یک نقشه ی کلی است که دارای دستورالعمل های مورد نیاز یک سلول برای ادامه ی حیات است. این نقشه ی کلی از جنس DNA (دئوکسی ربیو نوکلئیک اسید) است و از رشته های بسیار بلندی تشکیل شده که اگر این رشته های بلند و نازک را از انتها به هم وصل کنیم، طول آنها در مجموع به 1.8 متر می رسد. وقتی رشته های  DNAتوسط پروتئین هایی خاص، ساختاری منسجم و منظم به خود می گیرند، به آنها کروموزم گفته می شود. در هر یک از سلول های یک فرد 46 عدد ، یعنی 23 جفت کروموزوم دیده می شود که هر دست کروموزمی از پدر و مادر بیولوژیکی فرد به او به ارث رسیده اند و محتوای DNA در تمامی سلول های یک فرد تقریبا یکسان است.

روی هر کروموزوم هزاران ناحیه وجود دارد که به آنها ژن گفته می شود. هر فرد دو نسخه از هر ژن را از والدین خود به ارث می برد به جز ژن هایی که روی کروموزوم های X و Y قرار دارند و در تعییین جنسیت فرد نقش اساسی ایفا می کنند. در واقع ژن ها دستورالعمل هایی مبنی بر تولید پروتئین های خاص را به سلول داده و در نهایت موجب ایجاد انواع متفاوتی از سلول ها می شوند، ژن ها همچنین وظیفه ی رهبری تمامی جنبه های ساختاری، عملکردی و ترمیمی سلول را نیز بر عهده دارند. بنابراین، هر گونه تغییر در ژن ها هرچند بسیار ناچیز، می تواند باعت تولید پروتئین هایی با عملکرد ناقص یا تغییر یافته شده و موجب بیماری شوند، یا با افزایش و یا کاهش ریسک خطر برای ابتلا به نوع خاصی از بیماری همراه باشند.

 

بیماری آلزایمر با شروع زودرس

بیماری آلزایمر با شروع زودرس، از 30 سالگی تا اواسط 60 سالگی بروز پیدا کرده و در حدود 10% از افراد مبتلا به آلزایمر دیده می شود. در بعضی موارد این بیماری به دلیل به ارث بردن جهش در یکی از سه ژنی که سب بروز بیماری آلزایمر خانوادگی با سن شروع زودرس می شود، ایجاد می گردد (early-onset familial Alzheimer’s disease, or FAD). بر اساس پژوهش های جدید دیگر موارد بیماری آلزایمر با سن شروع زودرس به دلیل ترکیبات و فاکتورهای ژنتیکی دیگری به غیر از سه ژن ذکر شده در نوع خانوادگی، ایجاد می شوند. فردی که پدر یا مادرش حامل یکی از جهش های ژنتیکی ایجاد کننده ی نوع خانودگی از بیماری آلزایمر با شروع زودرس است به احتمال 50/50 امکان به ارث بردن جهش را داشته و اگر آن جهش را به ارث ببرد به احتمال خیلی زیاد، در آینده به این بیماری مبتلا خواهد شد.

ایجاد جهش در یکی از سه ژن واقع در کروموزوم های 21، 14 و 1 برای ایجاد بیماری آلزایمر خانوادگی با شروع زودرس کافی می باشد. ایجاد جهش در هر سه ژن، باعث تولید پروتئین های ناقص و غیرطبیعی می شود، جهش در ژن واقع شده در کروموزوم 21 باعث تولید پروتئین غیرطبیعی پیشساز آمیلوئید (APP) می شود، همچنین جهش های در ژن واقع در کروموزوم های 14 و 1 به ترتیب باعث تولید پروتئین غیرطبیعی پریسنیلین1 و پریسنیلین 2 می شود.

هر کدام این جهش ها به نوبه ی خود باعث از کار افتادگی پروتئین APP می شوند، اگرچه نقش این پروتئین به روشنی مشخص نشده، امّا این از کار افتادگی سبب ایجاد پلاک های آمیلوئیدی می شوند که نشانه ای از بیماری آلزایمر می باشد.

تحقیقات انجام شده بر روی بیماری آلزایمر با شروع زودرس، به میزان زیادی سبب درک بهتر مراحل ایجاد آسیب مغزی در بیماری آلزایمر با شروع دیررس شده و آنالیز های ژنتیکی شروع این بیماری در سنین مختلف در یک جمعیت را توجیه کند. همچنین بررسی این بیماران نشان داده است که آسیب های مغزی بسیار پیش تر از علائم بیماری مانند فراموشی ایجاد می شوند.

 

بیماری آلزایمر با شروع دیررس

اکثر بیماران مبتلا به آلزایمر، دچار نوع دیررس بیماری می شوند که علائم آن در 60 سالگی و دیرتر اتفاق می افتد. علت این بیماری هنوز به طور کامل شناسایی نشده ولی تصور می شود که ترکیبی از عوامل ژنتیکی، عوامل محیطی و شیوه ی زندگی افراد می تواند در میزان خطر ابتلا به بیماری موثر باشد.

بیماری آلزایمر با شروع دیررس، بیماری تک ژنی نبوده و تاکنون ژن خاصی که به تنهایی توانایی ایجاد این بیماری را داشته باشد کشف نشده است. ژن APOE ( آپولیپوپروتئین E) که روی کروموزوم 19 قرار گرفته است، یکی از ژن هایی به شمار می رود که باعث افزایش خطر ابتلا افراد به بیماری آلزایمر شده و دارای آلل های مختلفی است.

APOE ε2: آلل نسبتا کمیابی است که سبب مقاومت در برابر ایجاد بیماری می شود و اگر بیماری آلزایمر در فردی که این آلل را دارد ایجاد شود سن بروزش نسبت به فردی با آلل APOE ε4 بسیار بالاتر است.

APOE ε3: این آلل طبیعی بوده و نه باعث مقاومت به بیماری و نه باعث افزایش خطر برای ایجاد بیماری می شود.

APOE ε4: این آلل با افزایس خطر ابتلا به بیماری الزایمر با شروع دررس همراه است و بسته به تعداد آلل سن بروز تغییر پیدا می کند. هر فرد می تواد تعداد صفر، یک و یا دو ژن APOE ε4 داشته باشد و تعداد بیشتر از این آلل باعث بروز بیماری در سنین پایین تر می شود.

بنابراین آلل APOE ε4 به عنوان ریسک فاکتور یا فاکتور خطر برای بیماری آلزایمر در نظر گرفته می شود ولی این موضوع بدین معنی نیست که فردی که این آلل را به ارث می برد حتما به بیماری آلزایمر مبتلا خواهد. در بسیاری از موارد افراد دارای این آلل هرگز به بیماری مبتلا نشده و یا افراد دیگری که بیماری را بروز داده اند ولی این آلل را نداشته اند.

 

استفاده از یک نوع رویکرد جدید به نام Genome wide association study (GWAS) نواحی مختلفی را روی ژنوم انسان شناسایی کرده است که احتمالا باعث افزایش خطر ابتلا به آلزایمر می شود. همچنین دو روش جدید دیگر به نام های توالی یابی کل ژنوم (Whole genome sequencing) و توالی یابی نواحی کد کننده ی پروتئین (Whole exome sequencing) نیز، موفق به شناسایی ژن هایی شده اند که می توانند در ایجاد مقاومت در این بیماری نقش داشته باشند. این یافته های جدید سبب شناسایی بهتر مسیر های زیست شناختی دخیل در بیماری شده و شاید در آینده بتوان از آن در درمان یا پیشگیری از بیماری آلزایمر استفاده نمود.

 

تست های ژنتیکی

با یک آزمایش خون ساده می توان پی برد که فرد مراجعه کننده کدام آلل ژن APOE را دارد ولی تفسیر این آزمایش به همین سادگی نیست زیرا بر خلاف بیماری هایی که بروز 100% دارند این بیماری علاوه بر ژنتیک وابسته به فاکتورهای دیگری نیز می باشد که ایجاد و پیشرفت بیماری را تحت تاثیر قرار می دهند.

آزمایش APOE معمولا برای بررسی افراد وارد شده به تحقیقات علمی استفاده می شود تا خطر افزایش یافته ی احتمالی برای ابتلا به بیماری آلزایمر برای آنها در نظر گرفته شود. این دانش به محققان کمک می کند که بتوانند تغییرات ابتدایی ایجاد شده در مغز این افراد را دنبال کرده و اثر درمان های متفاوت را در این افراد و افرادی با پروفایل ژنی متفاوت باهم مقایسه کنند.

 

اپی ژنتیک: تلاقی طبیعت با طبیعت

تا مدت زیادی محققین بر این باور بودند که میانکنش های بین محیط و ژنتیک، ویژگی های بیولوژیکی افراد مانند استعداد یک شخص برای ابتلا به بیماری های مختلف را تحت تاثیر قرار می دهد که مکانیسم آن به تازگی مشخص شده است. در واقع بیان ژن های یعنی خاموش و یا روشن شدن ژن ها می تواند تحت تاثیر عوامل محیطی مانند رژیم غذایی، ورزش، استعمال دخانیات و غیره قرار گرفته و این اثر می تواند به صورت مثبت یا منفی باشد.

اپی ژنتیک علم نوظهوری است که تمرکزش بر مکانیسم و زمان خاموش و روشن ژن هاست. مثلا اینکه رژیم غذایی، ورزش و یا قرارگیری در معرض مواد شیمیای خاص می تواند سبب تغییراتی در DNA شده و در نهایت سبب تغییر بیان ژن هایی خاص می شود. در نتیجه این تغییرات می تواند باعث کم یا زیاد شدن استعداد یک فرد برای ابتلا به بیماری شود.

شواهد مبنی بر اینکه تغییرات اپی ژنتیکی می توانند در بیماری آلزایمر دخالت داشته باشند در حال پر رنگ تر شدن است. تغییرات اپی ژنتیکی خواه محافظت کننده، بی ضرر و یا زیان آور، می تواند در حل این معما که چرا یکی از افراد یک خانواده بیماری را بروز می دهد ولی یکی دیگر از افراد همان خانواده با همان محتوای ژنتیکی بیماری را بروز نمی دهد؟ به محققین کمک کند. امید بر این است که در آینده با اطلاعات به دست آمده از مطالعه ی این تغییرات، بتوان درمان های شخصی را بر اساس مارکرهای اپی ژنتیکی و نقش آنها انجام داد.

 

آنچه باید در مورد آزمایش‌‌های مرتبط با بیماری آلزایمر بدانید!

بسیاری از مردم در مورد ابتلا به آلزایمر نگرانند به ویژه زمانی که یک والد یا خواهر و برادر مبتلا دارند. اما آیا این ایده ی خوبی است که به منظور بررسی ناقل بودن ژن افزایش دهنده ریسک بیماری، تست ژنتیکی گرفته شود؟

دانشمندان طی سال های اخیر بیشتر در مورد جنبه های ژنتیکی آلزایمر آموخته اند و به طور افزاینده ای ، شرکت ها تست های ژنتیکی را برای مصرف کنندگان ارائه می دهند که به آن ها امکان می دهد تا خطر ابتلا به این بیماری را ارزیابی کنند. با این حال هنوز هم نیاز است بیشتر درباره ژن های آلزایمر و علل اساسی این بیماری آموخته شود. تعیین اینکه چه کسی در نهایت به  الزایمر مبتلا می شود در اغلب موارد غیر ممکن است و درمان برای این بیماری همچنان محدود می باشد.

در حال حاضر، دو سازمان پزشکی حرفه ای، کالج آمریکایی ژنتیک پزشکی و انجمن ملی مشاوران ژنتیک، دستورالعمل های مربوط به تست ژنتیکی آلزایمر را صادر کرده اند. دستورالعمل هایی که در مجله Genetics in Medicine منتشر شده اند، جهت توضیح اشکال مختلف بیماری آلزایمر به کار گرفته می شوند و به پزشکان و بیماران کمک می کنند تا بهتر بتوانند تعیین کنند که انجام تست های ژنتیکی مرتبط با بیماری برای چه کسی سودمند خواهد بود.

علم هنوز در این زمینه نقص هایی دارد و تحقیقات بیشتری باید انجام شود، اما متخصصان در حال یادگیری بیشتر در مورد نقش ژن ها در بیماری آلزایمر هستند. در تمام موارد، خطر ابتلا به آلزایمر در طول عمر بین 10 تا 12 درصد تخمین زده می شود. بنابراین به طور متوسط در جمعیت عمومی که تا 75 یا 80 سال زندگی می کند، در حدود یک نفر از هر 10 مورد شانس ابتلا به آلزایمر دارد. داشتن یک مادر، پدر، برادر، خواهر و یا یک خویشاوند نزدیک مبتلا، ریسک ابتلا به بیماری دو برابر می شود.

با این حال، ژنتیک آلزایمر پیچیده است. آلزایمر به شکل های مختلفی وجود دارد، و برخی از انواع آن بیشتر تحت تاثیر ژن ها قرار دارند. آلزایمر خانوادگی زودرس معمولا قبل از 60 سالگی بروز می کند و به وضوح در خانواده ها ادامه می یابد.

 

فاکتور های خطر ژنتیکی

این امر با ژن های خاصی در ارتباط است و ژن معیوب به ارث رسیده از هرکدام از والدین_ هر والد به احتمال 50 درصد احتمال انتقال آن به کودک را دارد _ تقریبا همیشه باعث بیماری می شود.

اما شایع ترین نوع آلزایمر با بروز دیررس که بعد از 60 تا 65 سالگی اتفاق می افتد و به طور گسترده ای در افراد 70 تا 80 ساله و سالخورده مشاهده می شود، تنها به طور جزئی تحت تاثیر ژنتیک قرار می گیرد. این موارد تنها 15 تا 25 درصد از خانواده ها را تشکیل می دهند و معمولا به عنوان آلزایمر اسپورادیک شناخته می شوند. در این موارد، داشتن یک مادر یا پدر، برادر یا خواهر، عمه یا عمو، پدربزرگ و مادربزرگ یا سایر بستگان نزدیک مبتلا به آلزایمر، خطر ابتلا به این بیماری را افزایش می دهد. اما سابقه خانوادگی به هیچ وجه تضمین نمی کند که شما آن را دریافت خواهید کرد.

 

آلزایمر اسپورادیک همچنین می تواند زمانی رخ دهد که هیچ یک از اعضای خانواده بیماری را ندارند. آلزایمر اسپورادیک می تواند به طور زودرس رخ دهد اما اغلب موارد به شکل دیررس شروع می شود. در واقع،  آلزایمر اسپورادیک اکثریت قریب به اتفاق موارد را شامل می شود.

پس چه عاملی این اشکال مختلف آلزایمر را ایجاد می کند؟ ژنتیک فقط بخشی از آن را توضیح می دهد.

دانشمندان چندین جهش ژنی را شناسایی کرده اند که اگر شما یک یا دو کپی آن را  از مادر یا پدرتان به ارث ببرید، تقریبا همیشه آلزایمر ایجاد می شود. این ژن ها، presenilin 1، presenilin 2 و پروتئین پیشرو آپولیپوپروتئین یا APP، نامیده می شوند که منجر به فرم زودرس خانوادگی بیماری در افراد 30، 40 یا 50 ساله  می گردند. در شکل خانوادگی آلزایمر، معمولا والدین، خواهر و برادر و کازین ها مبتلا به زوال عقل می باشند. اگر شما حامل یکی از این ژن های جهش یافته باشید، پیش بینی می شود که شما به آلزایمر مبتلا خواهید شد. اما این ژن ها نادر هستند (دانشمندان همچنان به دنبال بقیه ژن ها می باشند) و تنها 1 تا 5 درصد از کل موارد آلزایمر را تشکیل می دهند.

 

رایج ترین ژن شناخته شده APOE-E4 است. این ژن خطر ابتلا به آلزایمر را افزایش می دهد اما این بیماری را ایجاد نمی کند. بدین معنی که اگر شما فرم E4 ژن APOE را حمل می کنید (ژن APOE به پردازش کلسترول بدن شما کمک می کند)، شما در معرض خطر ابتلا به آلزایمر هستید، اما الزاما مبتلا نمی شوید.

این امکان وجود دارد که یک یا دو نسخه APOE-E4 از یک یا هر دو والدین به ارث برده شود.کسانی که فقط یک نسخه را حمل می کنند، در مقایسه با جمعیت عمومی، خطر 2 تا 3 برابر افزایش می یابد، هرچند این خطر نامشخص است و کارشناسان نمی توانند یک عدد قطعی را به آن اختصاص دهند .در افرادی که دو نسخه APOE-E4 را حمل می کنند، خطر کلی 2 تا 10 برابر افزایش می یابد. برخی مطالعات نشان می دهد که داشتن ژن APOE-E4 ممکن است سبب بروز علایمی مانند از دست دادن حافظه در سنین کمتر شود، مگر اینکه ژن را حمل نکنید. و برخی از اشکال APOE، مانند APOE-E2، در واقع می توانند در برابر آلزایمر محافظت کنند. علاوه بر APOE-E4، دیگر ژن هایی که خطر را افزایش می دهند شناسایی شده اند و ژن های بیشتری ممکن است کشف شوند، هرچند به نظر می رسد APOE-E4 مهم ترین باشد.

 

بنابراین ژنتیک آلزایمر پیچیده است. ژن ها و سابقه خانوادگی ممکن است نقش های مختلفی را در بسیاری از انواع آلزایمر داشته باشند:زودرس یا دیر رسیدن و ارثی، خانوادگی و اسپورادیک.

با توجه به وضعیت ناقص علم، مشاوران ژنتیک حرفه ای برای کسانی که در حال بررسی آزمایشات ژنتیکی هستند، توصیه های گوناگونی دارند.

در میان توصیه های گروه های حرفه ای:

آنچه شما باید در نظر بگیرید

  • بیماران باید مطلع شوند که هیچ درمانی برای آلزایمر وجود ندارد. بنابراین، اگر متوجه شوید شما حامل ژنی هستید که خطر ابتلا را افزایش می دهد، گزینه های درمان شما در این زمان محدود خواهد بود.

  • آزمایش ژنتیک همیشه باید به همراه یک مشاور ژنتیکی صورت پذیرد که امکان بحث در مورد نتایج تست وجود داشته باشد. مشاوران ژنتیک _ به صورت شخصی یا از طریق ویدئو کنفرانس _ می توانند با ترسیم یک سناریو خیالی شبیه دریافت نتیجه تست مثبت یا منفی و بیان چگونگی تاثیر هر کدام بر برنامه های زندگی، سلامت روانی و روابط، با شما صحبت کنند.

  • مشاوران می توانند جلسه ای برای مشاوره با روان درمانگر برای مقابله با استرس تست تنظیم کنند. ممکن است به دلیل دانستن نتیجه تست، افسردگی کوتاه مدت و اضطراب وجود داشته باشد اما مطالعات نشان می دهد که معمولا در معرض آسیب درازمدت نیست. در حقیقت، ممکن است بیماران نهایتا از دانستن وضعیت خود راضی باشند. مشاوران همچنین می توانند در مورد تاثیر بالقوه نتایج آزمون ژنتیک بر روی معلولیت و بیمه سلامت صحبت کنند.

  • افرادی که علائم آلزایمر را نشان می دهند باید توسط یک عضو خانواده همراه شوند، اما مشاوران باید به خواسته های بیمار حساس باشند. گزینه دیگری برای آزمایش ژنتیک ،بانک بافتی است که در آن نمونه های بافتی نگهداری شده و بعدا در زمانی که اطلاعات بیشتری در دسترس باشد، می توان تست ژنتیکی را انجام داد.

  • اعضای خانواده ممکن است با دانستن نتایج آزمایش ژنتیک موافق نباشند. در چنین مواردی، می بایست یک جلسه خانوادگی برای بحث در مورد چگونگی تاثیر احتمالی تست بر اعضای مختلف خانواده و همچنین در مورد احترام به حقوق اعضای خانواده که مایل به دانستن نتایج نیستند، وجود داشته باشد.

  • گروه های حرفه ای توصیه نمی کنند که ژن APOE-E4 را آزمایش کنند، زیرا پیش بینی بیماری در این زمان به خوبی درک نمی شود. با این حال، برخی از بیماران تمایل دارند که اگر حامل ژن هستند، بدانند. چنانچه شما حامل ژن APOE-E4 نباشید،  در صورت داشتن یک فرد مبتلا درجه یک خطر ابتلا به آلزایمر برای شما دو تا چهار برابر افزایش می یابد.

  • سازمان ها توصیه نمی کنند که کودکان برای آلزایمر آزمایش شوند. آنها همچنین تست قبل از زایمان را توصیه نمی کنند مگر اینکه مادر بخواهد بارداری را خاتمه دهد.

  • برخی از ژن های آلزایمر شناسایی شده اند، اما برخی دیگر ممکن است با ادامه تحقیقات کشف گردند.

Reference

https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-genetics-fact-sheet


نویسندگان

دکتر محمد کاظمی، آزاده رحیمی، رینا صدیقی

تماس با ما


اریترون یک آزمایشگاه تخصصی است که از راه های مختلف می‌توانید با آن در تماس باشید و پرسش ها و مشکلات خود را به آسانی با متخصصین ما در میان بگذارید.

 

ساعت کار آزمایشگاه از 06:30 صبح الی 10 شب به طور یکسره و روزهای تعطیل از 7 صبح الی 2 بعد از ظهر

اصفهان / خیابان شیخ صدوق شمالی / خیابان شیخ مفید غربی

جواب آزمایش خود را به آسانی از طریق ربات تلگرامی به آدرس [email protected] دریافت نمایید.

شماره تماس : 2-36633621 - 031

شماره فکس: 89784728- 021

[email protected]

کد پستی : 76351-81647