تاریخچه سندرم کرست

 سندرم کرست نوعی اسکلرودرمی سیستمیک است. این بیماری یک بیماری خودایمنی نادر که با  سفت شدن کل بافت های بدن به ویژه کلاژن پوست تظاهر می یابد. در سال ۱۹۱۰، گروهی از دانشمندان اولین مورد این سندرم که قبلا توسط Winterbauer بنام CRST (کلسینوز، پدیوه رینود، اسکلروداکتیلی، و تلانژکتازی ) در انگلیس نامیده شد را گزارش نمودند. اگرچه اختلال حرکتی مری در ۴ بیمار از ۸ بیماری که توسط Winterbauer تشخیص داده شده بودند مشاهده گردید ولی وی این خصوصیت را در نامگذاری اولیه سندرم CRST بکار نبرد. گروهی از دانشمندان وقوع متداول اختلال حرکتی مری را مشاهده نمودند و پیشنهاد دادند که مخفف CREST برای نامگذاری مناسب تر می باشد. سپس گروهی از پزشکان ۱۳ بیمار دچار CRST و CREST را مورد ارزیابی قرار دادند و متوجه شدند که هر دو سندرم یکی می باشد.

 

اپیدمیولوژی و شیوع سندرم کرست

شیوع اسکلروز سیستمیک درآمریکا حدود  ۲۸۶-۲۵۳ مورد در هر میلیون جمعیت است. افزایش آشکار در بروز و شیوع در ۵۰ سال گذشته به احتمال زیاد ناشی از طبقه بندی بهتر، تشخیص زودهنگام و بهبود بقا است. بعضی مطالعات روی آنتی بادی سرم پیشنهاد می دهند که سندرم CREST حدودا ۲۵-۲۲ ٪ کل موارد اسکلروز سیستمیک را شامل می شود؛ با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک بطور خاص در مورد سندرم CREST وجود ندارند.

شیوع بیماری در سایر کشورها در مقایسه با آمریکا کمی کمتر است؛ در یونان ۱۵۴ نفر، در انگلیس ۸۲ نفر، در فرانسه ۱۵۸ نفر و در استرالیا ۲۳۳-۸۶ نفر در یک میلیون نفر گزارش شده است.

نژاد: بروز و شیوع اسکلروز سیستمیک در سیاهپوستان بیشتر از سفیدپوستان است. شیوع این بیماری بین بیماران سیاهپوست تقریبا دو برابر بیماران سفیدپوست است. بقای بیماران سیاهپوست در مقایسه با بیماران غیرسیاهپوست در ۱۲ سال اول پس از تشخیص بدتر است، اما بطور کلی بقا برای هر دو گروه قابل مقایسه است.

جنسیت:اسکلرودرما در زنان بیشتر از مردان شایع است. این تفاوت در طول سال های باروری بیشتر است. گروهی از دانشمندان نسبت کلی زن به مرد را ۴.۶:۱ گزارش کردند.

سن: معمولا سن شروع اسکلرودرما حدود ۶۵-۳۰ سال است. در زنان سیاه این سن پایین تر است.

 

علائم بالینی سندرم کرست

در دوره معمول اسکلرودرما محدود، بیمار ابتدا متوجه پدیده رینود می شود. بمرور زمان ( معمولا طی سالها)، انگشتان حالت پف کرده می شوند، سپس پوست به آرامی ضخیم می شود. تظاهرات ارگان های داخلی سالها به تعویق می افتد.

 

کلسینوز Calcinosis

کلسینوز یک کلسیفیکاسیون پاتولوژیک بافت نرم است. رسوبات کلسیفیک می توانند تحت بالینی باشند. وقتی علائم ظاهر می گردد، آنها می توانند حساس و دردناک باشند. آنها می توانند زخم ایجاد کنند، یک ماده گچی سفید از زخم خارج شود و عفونی شوند. واکنش های التهابی بطور متناوب در محل کلسینوز رخ می دهد. کلسیفیکاسیون پارااسپینال  بندرت رخ می دهد که باعث درد موضعی، رادیکولوپاتی  و ضعف منتشر می شود.

تشخیص: مطالعات کلسیفیکاسیون بیماران مبتلا به سندرم CREST بلورهای آپاتیت کلسیم را نشان می دهد. سطح سرمی کلسیم، فسفر و آلکالن فسفاتاز معمولا طبیعی است‌، بنابراین کلسیفیکاسیون ها دیستروفیک در نظر گرفته می شوند.

سطوح افزایش یافته گاما کربوکسی گلوتامیک اسید ( Gla) ،یک آمینو اسید باند شده به کلسیم که در فاکتورهای انعقادی وابسته به  ویتامین K یافت می شود، در ادرار و بافت های درگیر بیماران دچار کلسینوز دیده می شود.Gla و سایر پروتئین های متصل به کلسیم ممکن است بطور غیرطبیعی در بافت های نرم در طی لخته شدن رسوب نمایند. بنظر می رسد وقوع کلسینوز در محل های ترومای مکرر این ایده را تایید می کند.

 

پدیده رینود Raynaud phenomenon

مورین رینود  در سال۱۸۶۲ پدیده رینود را توضیح داد. او مواردی از رنگ پریدگی، سیانوز و یا ساییدگی دست ها را بصورت دو طرفه در پاسخ به سرما یا استرس احساسی در شرایط ضربان های طبیعی شریان پروکسیمال و بدون قانقاریا مشاهده کرد. 

بیماران گاها تغییرات رنگ را در نزدیکی مچ دست توصیف می کنند. پاها کمتر درگیر می شوند. بندرت بینی و گوش ها تاثیر می پذیرند. پوست درگیر در طی حمله سرد است اما پوست proximal گرم است. تغییرات رنگ اغلب با علائمی از جمله درد و بی حسی همراه است. این پدیده دقیقه ها تا ساعت ها باقی می ماند و بیمار بین دوره ها بدون علامت است.

تشخیص: نقص عملکرد و اختلالات ریزعروق ها در بیماریزایی پدیده رینود مرتبط با اسکلرودرما نقش اساسی دارند. بنظر می رسد که آسیب اندوتلیال منجر به هایپرپلازی و فیبروز انتیما، باریک شدن متحدالمرکز شریان های دیجیتال بمیزان 80-75 درصد و انسداد توسط ترومب های داخل عروقی می شود.

جریان خون در حالت استراحت انگشتان در بیماران اسکرودرما در مقایسه با گروه کنترل نرمال که توسط فلومتر داپلر لیزری اندازه گیری شد، کمتر بود. شریان های بیماران اسکلرودرما بطور قابل توجهی حساسیت به انقباض عروقی با واسطه آلفا آدنورسپتور را افزایش داده اند. اینکه آیا این یک پیامد یا علت آسیب و اختلال عملکرد سلول های اندوتلیال است مشخص نیست.

اندوتلین، یک پپتید طبیعی، بعنوان یک واسطه پاتولوژیک انقباض عروق، فیبروز، هیپرتروفی عروق و التهاب در بیماران مبتلا به سندرم رینود نقش دارد

 

اختلال حرکتی مری Esophageal dysmotility

اولین  ناهنجاری در بیماران اسکلرودرما در روده ها به خصوص مری ایجاد می شود. درگیری مری شایعترین و اغلب از نظر بالینی مرتبط ترین است. مطالعات وسیع، کم تحرکی مری را در ۸۶-۷۵ ٪ از بیماران مبتلا به سندرم CREST نشان می دهد.اختلال حرکتی احتمالا ناشی از تغییرات شریانی در عروق عصبی یا آسیب عصب از طریق رسوبات کلاژن است. آتروفی عضلات صاف سریعتر اتفاق می افتد ( و اغلب نشانه شروع علائم است).

تمایل به عضله صاف بجای آتروفی عضله مخطط، توزیع درگیری آناتومیک را توضیح می دهد. مری پروگزیمال عمدتا عضله مخطط است و اساسا درگیر نمی شود.

عوارض اختلال حرکتی مری، ریفلاکس و مشکلاتی هست که به دنبال آن ایجاد می شد است. فشار LES کاهش یافته در بیماران دچار اسکلرودرما باعث ریفلاکس اسید شده که با تخلیه دیرهنگام اسید از مری بدلیل حرکت غیر طبیعی دیستال تشدید می شود. این مسئله محیطی را ایجاد می کند که تنگی، مری بارت، آدنوکارسینوما یا آسپیراسیون ممکن است تحت تاثیر قرار گیرد.

 

اسکلروداکتیلی Sclerodactyly

اسکلروداکتیلی به معنی ضخیم شدن پوست نواحی دست و پا است. در اسکلرودرما ۳ فاز تغییرات پوست دیده می شود: فاز ادمی، فاز سفت شدن، و فاز تحلیلی.

بیماران دچار اسکلرودرمای اولیه با ادم پف کرده در انگشتان ظاهر می شوند و ممکن است سفتی صبحگاهی یا آرترالژی  را گزارش کنند. مرحله ادم معمولا کوتاه است( یعنی ماهها و گاهی سالها).

در فاز سفت شدن، پوست ضخیم می شود. بیماران ممکن است از خارش شکایت کنند. پوست درخشان و سفت می شود. چین های پوستی از بین می روند. اریتما ممکن است وجود داشته باشد. در اسکلردرمای محدود این مراحل ممکن است سالها بطول انجامد.

در دوره دیرتر اسکلرودرما، پوست با ورود به فاز تحلیلی شکننده و شل می شود.

بیماران دچار اسکلرودرما محدود متوجه می شوند که پیشرفت بیماری پوستی آهسته است و در طی سالهای زیاد اتفاق می افتد. طبق تعریف، درگیری پوستی در دیستال آرنج و زانو باقی می ماند اگرچه می تواند صورت و گردن را نیز درگیر کند.

 

تلاژکتازی Telangiectasia

تلاژکتازی ها ضایعاتی هستند که توسط مجموعه ای از رگ های خونی متسع ایجاد می شوند و ممکن است با درموسکوپی مشخص شوند. در بیماران اسکلرودرما، تلاژکتازی روی صورت، تنه بالایی و دست ها بوجود آیند.

آنها همچنین روی سطوح موکوسی ( مثل لبها) بوجود آیند و سراسر لوله گوارشی ممکن است علامت دار باشد. این علت شایعترین خونریزی در ۱۴۴بیمار دچار اسکلرودرما ( بیماری منتشر و محدود) بود. تلانژکتازی با خونریزی مکرر دستگاه گوارش در ۷ بیمار در این گروه همراه بود. این خونریزی می تواند مزمن باشد و باعث کم خونی شود.

 

سایر تظاهرات سندرم کرست

فشار خون ریوی اغلب در غیاب فیبروز بینابینی در تقریبا ۱۴-۳ ٪ از بیماران مبتلا به سندرم CREST رخ می دهد. این یک رویداد بسیار دیرهنگام است و میزان مرگ و میر پس از ۲ سال ۵۰٪ است. علائمی که از این پدیده خبر می دهد، تنگی نفس در هنگام فعالیت و سرفه است.

درگیری عضله قلب در بیماران دچار اسکلرودرمای محدود نادر است؛ با این حال، فیبروز لکه ای در میوکارد می تواند رخ دهد و معمولا بدون علامت است. درگیری قابل توجه میوکارد بصورت تنگی نفس در هنگام فعالیت، خستگی و تپش قلب ظاهر می شود. آریتمی و اختلالات هدایتی ممکن است رخ دهد.

سیروز اولیه کبد ممکن است با سندرم CREST همراه باشد.

اختلالات کلیوی بندرت در افراد دچار اسکلرودرمای محدود اتفاق می افتد ( ۱٪)؛ آنها فشار خون بالا، نارسایی کلیوی و کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک  را نشان می دهند.

سندرم های عصبی انتراپمنت  ( بعنوان مثال سندرم تونل کارپال) رخ می دهند. اختلال عملکرد اتونومیک دستگاه گوارش نیز رخ می دهد.

علائم سیکا  در تقریبا ۳۵٪ بیماران وجود دارد. از بین بیماران دارای علائم سیکا، نیمی دارای آنتی بادی های  anti-Ro )SSA یا anti-La (SSB هستند.

اسکلرودرما با افزایش ریسک ابتلا به سرطان، خصوصا سرطان ریه همراه است.

درگیری کلیوی مسوول نیمی از مرگ های مرتبط با اسکلرودرما در بیماران با تغییرات پوستی گسترده است، در حالیکه بیماران دچار اسکلروداکتیلی تنها، به هیچ بیماری کلیوی مبتلا نخواهند شد.

مرگ و میر در بیماران دچار درگیری پوستی محدود در نتیجه علل قلبی، ریوی و گوارشی است.

 

علت ایجاد سندرم کرست

در حالیکه محرک های اولیه برای سندرم CREST همچنان ناشناخته است، یک حدس و گمان منطقی این است که ناهنجاری های سلول های اندوتلیال عروقی باعث انفیلتراسیون تک هسته ای می شوند و اختلالات ناشی از آن در سلول های TH1 و یا TH2 و تعادل سیتوکین منجر به فعالیت غیرطبیعی فیبروبلاست و افزایش رسوب کلاژن می شود.

مطالعات عوامل ژنتیکی فقط موارد نادری از خانواده های چند موردی را نشان می دهد. ارتباط با HLA وجود دارد اما قوی نیست. موارد شامل HLA-DRB*01، HLADRB*11،HLA-A*30و HLA-A*32 افزایش حساسیت به اسکلرودرما را نشان می دهند و موارد HLA-DRB*07، HLA-B*57 و HLA-Cw*14 مقاوم هستند.

اغلب موارد در زنان پس از سنین باروری شان اتفاق می افتد و تظاهرات بالینی مشابه اسکلرودرما با بیماری پیوند علیه میزبان، اهمیت میکروکیمریسم جنین/ مادر را در علت شناسی اسکلرودرما نشان می دهد.

عوامل محیطی نیز مهم هستند. برخی تشابهات در تظاهرات بالینی با قرار گرفتن در معرض ال- تریپتوفان و روغن کلزا رخ می دهد. بعضی مشاغل با خطر ابتلای بیشتر به اسکلروز سیستمیک مرتبط هستند مثل معلمان زن، کارگران نساجی زن، و کارگران ساختمانی. در معرض سیلیس، چسب های مصنوعی، حلال ها ( شامل حلال های کلردار، محلول های معطر، تولوئن، تری کلرواتیلن، فرمالدئید، کلرید وینیل و محصولات پاک کننده) در خطر بالاتر ابتلا به اسکلروز سیستمیک دخیل هستند. جالب توجه است که استفاده از ابزارهای ارتعاشی نیز خطر ابتلا به اسکلروز سیستمیک را افزایش می دهد.

 

تشخیص آزمایشگاهی سندرم کرست

آنتی بادی هایANA: اسکلرودرمای محدود با افزایش زودهنگام سطوح  ANA، خصوصا زیر کلاس ایمونوگلوبولین G3همراه است. حساسیت کلی ANA در اسکلروز سیستمیک ۸۵٪ است در حالیکه اختصاصیت تقریبا ۵۴٪ است. آزمایش مکرر ANA برای نظارت بر پیشرفت بیماری در حال حاضر توصیه نمی شود.

آنتی بادی های آنتی سنترومر: اینها تقریبا در 90-50% بیماران دچار اسکلرودرمای محدود یافت می شوند؛ آنتی بادی های آنتی سنترومر در 96-82% بیماران دچار سندرم CREST یافت می شوند. اختصاصیت این تست ۹۵٪ است. آنتی بادی علیه Scl70 )anti- topoisomerase I ) با اسکلرودرمای منتشر، درگیری اولیه اندام داخلی و پیش آگهی بدتر همراه است. این تست آزمایشگاهی باید در اوایل دوران مراجعه بیمار انجام گیرد تا مشخص شود که آیا بیمار در معرض خطر ابتلا این دوره اسکلرودرما هست یا خیر. علامت های غیر اختصاصی التهاب ( برای مثال لکوسیتوز خفیف، کم خونی نورموسیتیک- نورموکرومیک، ترومبوسیتوز، افزایش سرعت رسوب خون، افزایش CRP نادر هستند اما ممکن است در فرد دچار اسکلرودرمای محدود وجود داشته باشد.

کلسینوز: سطوح سرمی کلسیم و فسفر بمنظور رد اختلال متابولیک مورد ارزیابی قرار می گیرد؛ با این حال، کلسینوز ناشی از اسکلرودرما با اختلالات کلسیم و فسفر همراه نیست.

پدیده رینود: وجود ANA پیشرفت بیماری بافت پیوندی را پیش بینی می نماید. ارزش پیشگویی مثبت و منفی مقادیر ANA توسط روش ایمونوفلورسانس بترتیب ۶۵٪ و ۹۳٪ می باشد.

اختلال حرکتی مری: بیمارانی که آنتی بادی های  ANA و آنتی سنترومر آنها مثبت است، با وجود منفی بودن آنتی بادی آنتی Scl70 شان بنظر می رسد درگیری مری بیشتری دارند.

اسکلروداکتیلی: سطح تیروتروپین ممکن است به رد وجود بیماری تیروئیدی بعنوان یکی دیگر از علل بالقوه ادم یا ضخیم شدن پوست کمک نماید.

تلانژکتازی: هیچ داده آزمایشگاهی لازم نمی باشد.

 

منبع: https://emedicine.medscape.com/article/1064663-overview