مقدمه

ویژگی بسیاری از بدخیمی ها با ریشه ی خونی،عدم تنظیم فعالیت ژنهای دخیل در رشد سلولی ، بقا و تمایزاست، یکی از عوامل مهم ایجاد این اختلالات در سطح سیتوژنتیک جابه جایی های کروموزومی می باشد. در بسیاری از موارد عناصر تنظیمی مربوط به ژنهای ایمونوگلوبین ها و رسپتور لنفوسیتهای T در مجاورت ژنهای پروتوانکوژنها قرار می گیرند که منجر به افزایش بیان این ژنها می شود. لنفوم بورکیت یکی از نمونه های بارز بدخیمی های لنفوسیتهای B است که شیوع ان در جمعیت انسانی به سرعت در حال رشد است. از نشانه های آن می توان به متورم شدن گرههای لنفاوی در گردن، زیر فک، کشاله ران و زیر بغل اشاره کرد. لنفوم بورکیت برای اولین بار توسط دنیس بورکیت در سال  1958 معرفی شد. لنفوم بورکیت به سه شکل بومی، پراکنده، ویروس  نقص ایمنی انسانی دیده میشوند (جدول 1).

 

لنفوم بورکیت بومی

 این نوع لنفوم در مناطق گرم و مرطوب مانند خاورمیانه، شمال افریقا (که در ان شیوع بیماری مالاریا بالاست ) و مناطقی از امریکای جنوبی شیوع بالایی دارد.مشخصه ی این نوع لنفوم درگیری فک وسایر استخوانهای صورت است . در این نوع لنفوم احتمال درگیری سیستم عصبی مرکزی و مغز استخوان بین 12 تا 22 درصد می باشد. تقریبا تمام موارد نوع بومی با عفونت ویروس اپشتاین بار (EBV) همراه است .

 

لنفوم بورکیت پراکنده

 این نوع لنفوم بیشتر در کودکان جوامع پیشرفته مانند کشورهای امریکایی شمالی و اروپایی مشاهده شده است.در این نوع لنفوم درگیری غدد لنفاوی در بالغین بیشتر از کودکان است. برخلاف نوع بومی که فک رابیشتر درگیر می کند، درنوع پراکنده درگیری فک به ندرت مشاهده می شود. این نوع لنفوم ازنوع تومورهای مهاجم است که می تواند سیستم عصبی مرکزی و مغز استخوان را به شدت تحت تاثیر قرار دهد. درگیری روده  به خصوص ناحیه ایلئوم و غدد لنفاوی در روده دراین نوع لنفوم بیشتر است. همچنین  تخمدان، کلیه ،پانکراس ، کبد ، بافت سینه در زنان و مغز استخوان نیز تحت تاثیر این نوع لنفوم قرار می گیرند.

 

لنفوم بورکیت همراه باعفونت ویروس نقص ایمنی انسان (HIV)

لنفوم بورکیت همراه باعفونت ویروس نقص ایمنی انسان (HIV) در افراد مبتلا به ویروس HIV  مشاهده می شود. همچنین در افرادی که پیوند عضو دریافت نموده اند و تحت درمان با داروهای سرکوب سیستم ایمنی قرار گرفته اند ودر افراد مبتلا به نقص ایمنی مادر زادی نیز مشاهده می شود. به طور کلی حدود 30 درصد ازموارد لنفوم بورکیت مرتبط با ویروس HIV است واحتمال ابتلا افراد مبتلا به این ویروس  به لنفوم بورکیت نسبت به افراد معمولی  هزار برابر بیشتر است  . احتمال عفونت با ویروس اپشتاین بار در این نوع لنفوم 40 تا 50 درصد، وابسته به شرایط مختلف دموگرافیک است.

ویژگی مشترک این سه نوع لنفوم این است که سلولهای لنفومایی از تمایز سلولهای B در مناطق زایگر بافتهای لنفاوی ایجاد می شوند. همچنین جهشهای سوماتیک با میزان بالا در مناطق متغیر (V) زنجیره سنگین ایمونوگلوبین رسپتور لنفوسیتهای B   در این مناطق بیشتر ازمیزان معمول دررسپتور  سلولهای B معمولی است.

  جدول 1:ویژگی آسیب شناسی بالینی در لنفوم بورکیت

مکانیزم مولکولی ایجاد  لنفوم بورکیت

پروتوانکوژن c-myc  به طور معمول درایجاد سرطانهای انسانی دخیل است. این پروتئین در سیگنال رسانی سلولی ، اپوپتوز ،چسبندگی سلولها ، سنتزپروتئین ،تنظیم فرآیندهای سلولی مثل تمایز، تکثیراز طریق افزایش سیکلین D ، فاکتور E2F و کیناز4 وابسته به سیکلین (CDK4) کمپلکس های سیکلین /CDK نقاط مختلف سیکل سلولی را تنظیم می کنند  CDK4 باعث پیشرفت از فاز G می شود متابولیسم، آپوپتوز، تعمیر و حفظ تلومر مشارکت دارد و فعالیت آن به شدت در سطح رونویسی و پس از رونویسی کنترل میشود . در لنفوم بورکیت کنترل پس از رونویسی غالب است. پروتوانکوژن c-myc  منجر به سرکوب ژنهای مهار تقسیم سلولی مانند p57,P15، P21,P27,GADD45,GADD34,GADD153) میشود. C-myc  به همراه پروتیینهای Bax  pro-apoptotic Bcl-2-associated X protein)  منجر به افزایش فرایند اپوپتوز می شود .

c-myc یک پروتئین 64 کیلودالتونی است که متعلق به خانواده فاکتور رونویسی هسته ای زیپ لوسینی هلیکس- مارپیچ- هلیکس است.

قسمت کربوکسی این پروتئین شامل  340 اسیدامینه  با ساختار هلیکس- مارپیچ- هلیکس است. این قسمت می تواند به DNA متصل شود. پس از اتصال به  DNA، می تواند  با فاکتور X همراه با پروتئین myc  (MAX)هترودایمرشود. تشکیل این کمپلکس برای ایجاد فرم فعال myc که قادر به اتصال به توالی جعبه تقویت کننده (E-Box) در DNA هدف باشد ضروری است  که نتیجه ان افزایش رونویسی DNA هدف می باشد.

شکل 1 مسیرهای تنظیم کننده تکثیر ،بقا،و مرگ سلولی در لنفوم بورکیت

 لنفوم بورکیت به علت ایجاد یک جابجایی کروموزومی ازنوع متعادل و دوطرفه ایجاد  می شود.  جابه جایی بین ژنهای مربوط به ایمونوگلوبولین در کروموزومهای 14 ،2،22 و c-myc در کروموزوم 8 رخ میدهد. در 80% موارد لنفوم بورکیت، جابجایی c-myc به لوکوس ایمونوگلوبولین H است، که منجر به تشکیل (32q:24q )( 8:14) میشود. در 15% موارد جابجایی به لوکوس کاپا در کروموزوم 11q2 ودر 5% مواردبه لوکوس لامبدا در کروموزوم 11q22 می باشد. در نتیجه ی این جابه جایی ها ژن C-myc از لحاظ رونویسی به شدت فعال می شود. در این حالت پروموتور یک (P1) ژن C-myc بیشتر از پروموتور 2 (P2، که در حالت عادی فعال است) فعال می شود. که به عنوان تغییر پروموتوری (promotor shifting ) شناخته می شود.

 

موقعیت شکستگی درژن زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین و c-myc

موقعیت شکستگی کروموزوم درژن c-myc و ژن زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین بسیار متفاوت است، در کروموزوم ژن c-myc جابه جایی در ناحیه 32q8 رخ می دهد که بوسیلهی کاریوتیپ کروموزومهای متافازی یا بوسیلهی هیبریداسیون درجا  تشخیص داده میشود (شکل 2و 3) .

 

شکل2: جابه جایی بین کروموزوم 8،14،22،2

شکل 3: کاریوتیپ سلولی با جابه جایی(14: 8)

در لنفوم بورکیت نوع بومی شکستگی روی کروموزوم 8 در پشت '5 اگزون شماره 1 c-myc رخ میدهد (شکل B4)، در حالیکه شکستگی روی کروموزوم 14 در ناحیه IgH)) (J_H) اتفاق میافتد.

در لنفوم بورکیت پراکنده و ویروس نقص ایمنی انسانی شکستگی (14: 8) باعث حذف ناحیه بین اگزون 1و2 c-myc روی کروموزوم 8 و درون ناحیه IgHSμ کروموزوم 14 می شود ) شکل c4 ).

در نوع دوم جابه جایی لوکوس c-myc به لوکوس ایمونوگلوبولین کاپا روی کروموزوم 2 یا لوکوس ایمونوگلوبولین لامبدا روی کروموزوم 22 وصل می شود. شکستگی روی کروموزوم 8 پشت اگزون c-myc است (شکل 4- E  و D ) شکستگی روی کروموزوم 2و22 در '5 ژن کاپا و لامبدا رخ می دهد.

 

شکل 4: موقعیت شکستگی روی C-Myc و Ig

تغییراتی در بیان ژن c-myc   با ایجاد جابجایی ایجاد می شود :

1. بیان این ژن به میزان بالایی افزایش می یابد در حالیکه در حالت معمولی این ژن ازلحاظ رونویسی غیرفعال است و یا رونویسی وبیان ان به میزان اندک است دراین حالت نیمه عمر mRNA ی ایجاد شده بسیار کوتاه است .

2. پروموتور تنظیم کننده رونویسی در این حالت پروموتور 1 است در حالی که سنتز حدود 80 تا 90 درصد از RNA ی مربوط به   ژن c-myc  درحالت طبیعی توسط پروموتور 2 تنظیم می شود .

3. ازلحاظ ساختاری ژن C-myc درناحیه اولین اگزون یا اولین اینترون دچار تغییر می شود.

4. تنظیم طول RNA مربوط به ژن  mycمختل می شود .

5. بیان ژنmyc در حالت جابجایی توسط سدیم بوتیرات کاهش می یابد .

در مطالعات انجام شده مکانیزمهای مختلفی درافزایش بیان ژن درحالت ایجاد جابجایی پیشنهاد شده است:

در مطالعه ای نشان داده شد که در جابه جایی شایع (t(8,14 وجود عناصر تقویت کننده در نواحی اینترونی درلوکوس ژنی زنجیره سنگین µ وتقویت کننده لوکوس ژنی Cα برای افزایش بیان ژن c-myc  ضروری است.

در مطالعه دیگری نشان داده شد که که در لوکوس ژنی K در کروموزوم 2 ،عنصر تقویت کننده در ناحیه اینترونی در سر ‘3 ژن K (Ei3’) منجربه افزایش بیان ژن c-myc  می شود که منجر به تغییر پروموتوری و همچین مختل شدن تنظیم طول RNA می شود  .

یافته ها در مورد مکانیسم موثر در افزایش بیان ژن c-myc  در لوکوس ژنی λ  درکروموزوم 22 اندک است در مطالعه ای  نشان داده شد که توالی تقویت کننده در ناحیه 3’ لوکوس λ ناحیه کاندید در افزایش بیان ژن c-myc   می باشد.

علاوه بر این چندین جایگاه بسیار حساس (hyper sensitive ) به DNAase I به نام HSS که ما بین ژن Cλ و توالی تقویت کننده λ وجود دارد و هنگامی که این ناحیه در مجاورت ژن c-myc  در کروموزوم 8 پس از ایجاد جابه جایی t(8,22)  قرار می گیرد ، رونویسی ژن c-myc افزایش می یابد.

در مطالعه ای تاثیر نواحی خاصی از توالی تقویت کننده به نام HUE λ( که جز  عناصر تنظیمی ژن است) و به طول 12bp  در لوکوس لامبدا که طی جابجایی در مجاورت ژن C-myc  قرار می گیرد مورد بررسی قرارگرفت  و نشان داده شد که این ناحیه منجر به تغییر پروموتور از P2  به P1  شد.

پروتئین C-myc  پس از فعال شدن می تواند منجر به فعال شدن سایر مسیرهای سیگنال رسانی مانند مسیر فسفواینوزیتید 3 کیناز (PI3K) شود. علاوه براین در ژن myc  نیز ممکن است جهش ایجاد شود. انتهای امینی پروتئین myc شامل دو توالی حفظ شده به نامهای BOX1 و BOX2 می باشد. موتاسیون در توالی BOX2 منجر به افزایش اپوپتوز ایجادشده توسط پروتئین c-myc می شود. توالی Box1 دارای مکانهایی جهت فسفریله شدن است که در پروتئولیز با واسطه c-myc به وسیله پروتئازوم-یوبی کوئیتین دخیل است. این دو ناحیه در حدود 20 درصد از مورد لنفوم بورکیت دچار جهش می شود . این جهش ها به ویژه در نواحی داغ (Hot spot) درتبدیل  اسید امینه ترئونین مکانهای 39،57،78  به اسیدامینه الانین اتفاق می افتد که نتیجتا منجر به یوبی کوئیتانسیون ناقص ،کاهش تجزیه پروتئازومی و افزایش پایداری پروتئین  c-myc می شود. انواع جهش ها ی دخیل در ایجاد لنفوم بورکیت در شکل 5 نشان داده شده است.

شکل 5 : نقش جهش ها در در ایجاد لنفوم بورکیت وروشهای درمانی  مبتنی بر انها

 

نقش ژن P53 در پاتوژنز لنفوم بورکیت

ژن P53 که در سال 1993 بنام مولکول سال و ژن نگهبان شناخته شد بطور طبیعی تقسیم و رشد سلول را تحت نظر کامل دارد. هنگامی که این ژن موتاسیون پیدا می‏کند باعث تولید یک پروتئین غیر معمولی می‏شود که نه فقط به اعمال طبیعی خود جامه عمل نمی‏پوشاند بلکه همه ژن‏هایی که تحت فرمانده این پروتئین انجام وظیفه می‏کردند طغیان خواهند کرد و یک سری از روابط مولکولی و بیولوژیکی تقسیم سلولی از مسیر طبیعی خود خارج می‏شود و سلول به سوی سرطانی شدن پیشروی می‏کند. موتاسیون ژن P53 در بیش از 60 درصد بافت‏های سرطانی دیده می‏شود.  همچنین موتاسیون این ژن در حدود 30 تا40 درصد ازموارد لنفوم بورکیت مشاهده می شود و حذف در ناحیه 6qدر 30 در صد ازموارد مشاهده شده است.نقش مسیر PI3k در ایجاد لنفوم بورکیت: افزایش فعالیت ژن C-myc   به تنهایی در ایجاد لنفوم بورکیت دخیل  نیست

تاثیرات همزمان مسیر C-myc  و PI3K برای نخستین بار توسط ساندر و همکاران مورد بررسی قرار گرفت . نقش PI3K در کنار عامل c-myc در افزایش بقای سلولهای لنفومایی در بسیاری از مطالعات مورد بررسی قرارگرفته است. هم چنین نقش مسیر PI3K در تکثیر و بقا سلولهای لنفومایی در مطالعه دیگری نشان داده شد .در مطالعه ای نشان داده شد که جهشهای شایع در 70 درصد ازموارد لنفوم بورکیت باعث افزایش مسیر سیگنال رسانی  PI3K می شود.

در مطالعه ای جهش های معمول در ژن PI3KR1 مشاهده شد. محصول این ژن شامل پروتئینی هترودایمر متشکل ازیک زیر واحد کاتالیتیک (p110α,p110Bیا p110δ) و یک زیر واحد تنظیمی (p85α,p55α,p50α) است که هردو زیرواحد ازیک ژن PI3KR1 حاصل شده اند. زیر واحد تنظیمی P55α پس از عفونت سلولهای B لنفومایی در لنفوم بورکیت به ویروس اپشتاین بار ،برای بقا وتکثیر سلولهای لنفوبلاستوئیدی مورد نیازاست . همانند سایر سرطانها ،سیگنال رسانی مسیر PI3K می تواند در پایداری پروتئین  myc از طریق تنظیم فعالیت گلیکوژن سنتاز کیناز 3B( GSK3B) ، کینازی که در پایین دست PI3K فعال می شود،موثر باشد

.

روشهای درمانی مبتنی بر مسیر PI3K

مسیر PI3k  بسیاری از عملکردهای سلولی از جمله تکثیر سلولی واپوپتوز را کنترل میکند PI3k این کنترل را از طریق فعال کردن عوامل پایین دست خود انجام میدهد که معروفترین آنها یک سرین تره اونین کیناز به نام AKt می باشد ( نام دیگر AKt پروتئین کیناز B است). درمطالعات مختلف نقش پروتئین کیناز B که به عنوان AKT شناخته می شود و mTOR(پروتئین هدف راپامایسین در پستانداران )  فعال شده در پایین دست مسیر PI3K  در پاتوژنز لنفوم بورکیت و درمان ان مورد توجه قرارگرفته است. در مطالعه ای نشان داده شد که اپوپتوز در سلولهای لنفومایی به وسیله ی مهارکننده مسیر PI3K(Ly-294002) و مهار کننده PI3K\mTOR (PI103) القا می شود . مهارکننده های AKT (َAKTi-V3) به تنهایی نیز منجر به اپوپتوز در سلولهای لنفومایی می شود که نشانگر این است که سیگنال رسانی PI3K به واسطه AKT بر بقای سلولهای لنفومایی در لنفوم بورکیت حائز اهمیت است.

 

ویژگیهای بافت شناسی لنفوم بورکیت

در بیماران مبتلا به لنفوم بورکیت سلولها در بافت خون و مغز استخوان دارای اندازه متوسط، هسته گرد، چندین هستک چسبیده به غشا هستند. سیتوپلاسم بازوفیلی و اغلب حاوی واکوئل هایی ازجنس چربی هستند.

از دیگر مشخصات بافتی لنفوم بورکیت میتوان به حضور سلولهای آپوپتوزی متعدد درون ماکروفاژهای فاگوسیت کننده و همچنین وجود سلولهای بسیاری بامارکرCD10/CD20/، Igm که در زیر میکروسکوپ ظاهری شبیه آسمان پر ستاره به خود میگیرند اشاره کرد . این ویژگی به وسیله رنگ امیزی با نشانگرهای خاص مانند ki-67 مشخص می شود ،در این شکل همچنین نشان داده شده بیش از 95% سلولهای توموری در حال تکثیراند (شکل 6).

شکل 6: A,B سلولهای ماکروفاژی فاگوسیت کننده،C نشانگرki-67

 

خصوصیات ایمونوفنوتیپیک  لنفوم بورکیت

سلولهای لنفومایی B در لنفوم بورکیت به طور معمول Igm  سطحی ، CD19 ،   CD20 ،CD22 ،CD10،BCL-6و CD79a رابیان می کنند و مارکرهای CD5، CD23وBCL-2 رابیان نمی کنند (BCL-2 در لنفومهای فولیکولار بیان می شود).  علاوه بر این در برخی از موارد فقدان ایمونوگلوبین های سطحی مشاهده شده است.

 

تظاهرات بالینی لنفوم بورکیت

تظاهرات بالینی لنفوم بورکیت معمولاً در مدت کوتاهی شناسایی میشوند زیرا سلولهای لنفاوی بسیار سریع تکثیر میشوند. به احتمال زیاد یک یا چند گره لنفاوی متورم میشود. در بسیاری از افراد با لنفوم بورکیت ممکن است رودهها نیزتحت تاثیر قرار بگیرند و ممکن است درد شکم و اسهال ایجاد  شود. گاهی  ممکن است این علایم با علائم درد آپاندیس اشتباه گرفته شوند. گاهی تجمع مایعات در داخل روده مشاهده میشود که آسیت  نامیده میشود که ممکن است سبب انسداد و خونریزی روده بشود.

علائم لنفوم بورکیت ممکن است خارج از گرههای لنفاوی نیز رخ دهد بنایراین ممکن است سایر نواحی نیز درگیر شوند علایم دیگری مانند تعریق شبانه، خستگی، علایمی مانند  علائم سرماخوردگی، کاهش وزن غیر قابل توضیح نیز ممکن است وجود داشته باشد.

لنفوم بورکیت می تواند مغز و نخاع را نیز درگیر میسازد ، در صورت درگیر شدن سیستم عصبی مرکزی علایمی مانند سر درد، تشنج، گیجی و عدم تمرکز به وجود می اید. لنفوم بورکیت ممکن است سایر اندامها مانند طحال، کلیه، کبد، سینه را نیز درگیر سازد. شایان ذکر است که در کودکان با لنفوم بورکیت از  نوع بومی  بیشتر فک تحت تاثیر قرار میگیرد در حالی که در نوع پراکنده لنفوم بورکیت این درگیری در کودکان  کمتر دیده میشود.

 

تشخیص لنفوم بورکیت

لنفوم بورکیت معمولاً با نمونه برداری از گرههای لنفاوی متورم یا بافتهای تحت تاثیر قرار گرفته تشخیص داده میشود. در سالهای اخیر روشهای تشخیصی بهتری برای تشخیص این بیماری گسترش یافته است. این روشها شامل، بررسی میکروسکوپی سلولها  و مشاهده پروتئینهای خاص در سلول وبررسی تغییر ژنها است. در این بررسی ها  تقسیم سلولها  و همچنین موقعیت تغییر یافته ژن Myc ارزیابی می شوند.  به منظور تشخیص لنفوم بورکیت روشهای دیگری مانند: بررسی مغز استخوان، سی تی اسکن، MRI و ... نیز ممکن است انجام شود.

 

درمان لنفوم بورکیت

هنگامی که درمانهای مورد استفاده در درمان لنفوم غیر هوچکین یا لوسمی  لنفوبلاستیک حاد (ALL) در درمان لنفوم بورکیت مورد استفاده قرار گرفتند پاسخ  به درمان بیماران حدود 30 تا 70 درصد بود اما میزان درمان موفق صفر تا 30 درصد بود.

داروهایی که امروزه در درمان لنفوم بورکیت مورد استفاده قرار می گیرند:

BNHC-83: شامل سیکلوفسفامید،پردنیزون،متوترکسات،سیتورابین،دوکسوروبیسین، لئوسودورین می باشد .

  BNHC86 مشابه BNHC-83 با این تفاوت که ایفوسفاماید ودگزامتازون به ترتیب جایگزین سیکلوفسفامیدو پردنیزون شده است.

CODOX-M/IVAC : حاوی سیکلوفسفامید،وینکریستین،دوکسوروبیسین ،متوترکسات بادز بالا،ایفوسفامید ،اتوپوسید، سیتورابین با دز بالا (Ara-C) .

hyperCVAD به همراه ریتوکسیماب(Retuximab) یا بدون استفاده از ان : حاوی سیکلوفسفامید،وین کریستن ،دوکسوروبسین و دگزامتازون است.

به دلیل اینکه سلولهای لنفومایی بیان کننده مارکر CD20 در سطح خود هستند و انتی بادی منوکلونال ضد ان ریتوکسیماب است  این انتی بادی نیز در درمان لنفوم بورکیت موثر است .

 

مهارکننده های انزیم تلومراز

تلومرها توای حفاظت شده درانتهای کروموزومهتی انساننها هستند انزیم تلومراز در سلولهای بنیادی که قدرت تکثیری بالای دارند  جهت حفظ طول  تلومرها به کار می روند زیرا در اثر تقسیم سلولی طول تلومرها کاهش می یابد وانزیم تلومراز دذ بیشتر سلولهای توموری فعال ولی در سلولهای طبیعی غیر فعال است مهار هریم از زیرواحدهای انزیم تلومراز هدف مناسبی در طراحی داروهای مولکولی برای درمان بدخیمی ها در انسان می باشد در لنفوم بورکیت افزایش فعالیت انزیم تلومراز وجوددارد  لذا این راهکار درمانی در درمان لنفوم بورکیت می تواند مفید باشد.

 

علاوه بر درمان دارویی شیمی درمانی و پرتودرمانی هم رد درمان لنفوم بورکیت مورد استفاده قرار میگیرند.

پیوند مغزاستخوان : تاثیر پیوند مغز استخوان اتولوگ یا الوژن در درمان لنفوم بورکیت مباحثه برانگیز است. اگرجه برخی از مطالعات نشان داده اند که درمان به وسیله پیوند سلولهای بنیادی باعث افزایش بقای بیمارمی شود. ولی این نوع درمان هنوزبه عنوان روش درمانی استانداردمود پذیرش قرارنگرفته است.

سایر روشهای درمانی: به تازگی مشخص شده است که مهارکننده سرتونین (SSRI) دارای تاثیرات اپوپتوتیک برسلولهای لنفومایی است .

 

نتیجه گیری

به نظر می رسد درک مکانیسمهای مولکولی جدید دخیل در ایجاد لنفوم بورکیت می تواند افقهای درمانی جدیدی را مطرح نماید. لذاپیشنهاد می شود که انجام مطالعات اینده در این زمینه متمرکز شود

ki-67 مشخص می شود ،در این شکل همچنین نشان داده شده بیش از 95% سلولهای توموری در حال تکثیراند (شکل 6) (19).