لوپوس اریتماتیک سیستمیک (SLE)  یک بیماری التهابی خود ایمن مزمن با تظاهرات پیچیده ایمونولوژیک و بالینی است. کاهش تحمل ایمنی و فعال شدن غیر طبیعی سلول های T و B منجر به تولید آنتی بادی به طور عمده بر علیه پروتئین های نوکلئیک اسید مانند کروماتین و ذرات ریبونوکلئوپروتئین کوچک می شود. این اتوآنتی بادیها به همراه آنتی ژنهای خودی درون بافتها و عروق تشکیل رسوب می دهند که با توجه به بافت درگیر تظاهرات بالینی مختلف را نشان می دهد. اندام های متداول شامل پوست، قلب، کلیه ها، ریه ها، مفاصل و سیستم عصبی مرکزی می باشد. شیوع SLE در زنان بیشتر از مردان است (> 8: 1).ابتلا به SLE بستگی به عوامل ارثی و محیطی دارد و ژن ها، عفونت ها، نور ماوراء بنفش و برخی از داروها همگی در ایجاد این بیماری دخیل هستند.

علاوه بر تظاهرات بالینی بیماری تستهای تشخیصی مهمی برای این بیماری وجود دارد که برخی برای این بیماری اختصاصی بوده و برخی نیز با سایر بیماریهای خود ایمن مشترک می باشند. مهمترین آنها عبارتند از:

 

Autoantibodies in systemic Lupus erythematosus
Prevalence (%)	Antigen
60-90	Double-stranded DNA
70-95	Single-stranded DNA
50-95	Nucleosomes
50	RNA
6	RNA helicase A
50-80	Histones
15-40	U1-nRNP
5-40	Sm
20-60	SS-A (Ro)
10-20	SS-B (La)
3	PCNA (cyclin)
10	Ku
10	Ribosomal P-proteins
50	(Hsp-90:heat shock protein, 90kDa
40-60	Cardiolipin)

 

آنتی بادی علیه DNA دو رشته ای:

اتوآنتی بادیهای علیه DNA دو رشته ای از کلاس IgG معیار مورد قبول کالج روماتولوژیی آمریکا برای تشخیص بیماری لوپوس اریتماتوز سیستمیک می باشند. این آنتی بادیها در 85% بیماران مبتلا به لوپوس کنترل نشده قابل ردیابی هستند. در موارد نادر در بیماران مبتلا به اختلالات بافت همبند نیز قابل تشخیص می باشند. کمپلکس‌های ایمنی ds-DNA و اتوآنتی‌بادی‌های مربوطه اغلب باعث آسیب‌های بافتی متعددی در زیر پوست، کلیه‌ها، مغز و سایر بافت‌ها می‌شود. تیتر این اتوآنتی‌بادی با فعالیت و پیشرفت بیماری تغییر می‌کند.

 

آنتی بادی علیه DNA تک رشته ای (ssDNA) :

اتوآنتی بادیهای واکنش دهنده با DNA تک رشته ای در شرایط مختلفی با تخریب بافتی ارتباط دارند مثلا در بیماریهای مرتبط با بافت همبند مانند لوپوس اریتماتوزیس سیستمیک و آرتریت روماتوئید. همچنین در عفونتها نیز ایجاد می شوند.

 

آنتی بادی علیه nucleosome :

اصطلاح nucleosome " " یک واحد اساسی کروماتین را تعریف می کند. هر نوکلئوزوم شامل 146 جفت باز DNA دو رشته ای است که دو بار در اطراف اکتومر هیستون، پروتئین هسته ای، پیچ خورده است. از آنجا که نوکلئوزوم ها چندین اپی توپ معمول را با dsDNA و هیستون ها به اشتراک می گذارند ; آنتی بادی های anti-dsDNA و anti-histone (AHA) به عنوان آنتی بادی های ضد nuc (anti-Nuc) به خانواده nucleosome متعلق می باشند. آنتی بادی های اختصاصی هسته ای (nucleosome  ) با واحدهای های منفرد نوکلئوزوم، یعنی DNA و هیستون ها واکنش نمی دهند، اما اپیتوپ های فضایی را که ناشی از تعاملات بین DNA و هیستون است شناسایی می کنند. آنتی بادی های اختصاصی هسته ای در اکثر بیماران SLE یافت می شود. در  LN (نفریت لوپوس) نوکلئوزوم، آنتی بادیهای ضد نوکلئوزوم و کمپلکس نوکلئوزوم / Ig در رسوبات ایمنی در گلومرولها یافت شده است. گزارش های مختلفی در مورد وجود آنتی بادی های ضد NUC در SLE فعال و نقش آنها در فعال شدن بیماری در بیماران مبتلا به SLE وجود دارد که نشان دهنده این امر است که تشخیص این آنتی بادیها می تواند در پیگیریهای بعدی بیماری کمک کننده باشد.

آنتی بادی علیه RNA helicase A :

RNA helicase A یا DNA helicase II یک dsDNA/RNA helicase می باشد که به سوپرفامیلی DExH هلیکازها تعلق دارد و یک مارکر سرولوژیک نسبتاً جدید برای بیماری SLE می باشد. در جوامع مختلف شیوع این اتوآنتی بادی در بین بیماران مبتلا به SLE در حدو 6-12% می باشد. اهمیت منحصر به فرد این آنتی بادی در این می باشد که در یکسال اولیه شروع بیماری قابل تشخیص است.

 

آنتی بادی علیه پروتئین هیستون:

هیستون ها بیشترین محتوای پروتئینی کروماتین هستند و ساختار آنها در بین گونه های مختلف شدیداً محافظت شده است. پروتئین های هیستون دارای پنج کلاس H1، H2، H2b ، H3 وH4  هستند. اتوآنتی بادیهای علیه هیستون ممکن است با هریک از این پنج کلاس پروتئینی واکنشگری داشته باشند. این اتوآنتی بادیها با مکانیسم های ناشناخته در بیماران تحت درمان با داروهای خاص مانند procainamide, hydralazine, quinidine, alpha methyldopa, penicillamine, و isoniazid ساخته می شوند. این بیماران علائم شبیه بیماری لوپوس دارند و تحت عنوان "لوپوس وابسته به دارو" شناخته می شوند. سنجش اتوآنتی بادی های ضد هیستون برای بیماران مستعد لوپوس وابسته به دارو کمک کننده است. این بیماران معمولاً دارای آنتی بادی علیه هیستون مثبت هستند و اتوآنتی بادیهای علیه ds DNA در آنها منفی است. در بیماران مبتلا به لوپوس هر دو آزمایش مثبت است.

 

آنتی بادی علیه U1-RNP :

آنتی بادی علیه ریبونوکلئوپروتئین (anti-nRNP) که بعنوان anti-U1-RNP هم شناخته می شود در 30-40 % بیماران مبتلا به لوپوس قابل ردیابی است. آنها اغلب با آنتی بادی های anti-Sm یافت می شوند اما ممکن است با یافته های بالینی مختلف مرتبط باشند. علاوه بر SLE، این آنتی بادی ها به شدت با سایر بیماریهای بافت همبند ارتباط دارد. آنتی بادی های ضد nRNP واحدهای هسته A و C  در snRNP را تشخیص می دهند و به همین دلیل آنها به U1-snRNP متصل می شوند. پاسخ ایمنی به RNP ممکن است با ارائه اجزای هسته ای در غشای سلولهای آپوپتوتیک ایجاد شود. به عنوان مکانیسم احتمالی برای تولید آنتی بادی های علیه این پروتئین ها، تقلید مولکولی نیز پیشنهاد شده است که به دلیل شباهت بین پلی پپتید های  U1-RNP و پلی پپتید های ویروس اپشتین-بار می باشد.

 

آنتی بادی علیه SM و SM/RNP:

این آنتی بادیها علیه آنتی ژن Smith(SM) که یک پروتئین هسته ای اسیدی و ریبونوکلئوپروتئین می باشند. آنتی بادیهای علیه SM تنها در 20% از افراد مبتلا به لوپوس قابل تشخیص هستند ولی شدیداً برای این بیماری اختصاصی هستند. آنتی بادیهای علیه RNP یا anti-u1 در 45% بیماران مبتلا به لوپوس قابل ردیابی هستند ولی در بیماریهای دیگری مانند سندرم شوگرن، اسکلرودرما، پلی میوزیت نیز قابل شناسایی هستند. افزایش مقادیر این اتوآنتی بادیها در بیماریهای بافت همبند مختلط نیز وجود دارند.

 

آنتی بادی علیه SS-A/Ro, SS-B/La, RNP:

SS-A و RO شامل آنتی ژنهای پروتئینی با وزن 52 و 60 کیلودالتون هستند که در ترکیب با RNA سیتوپلاسمی می باشند.  اتوآنتی بادی علیه این پروتئینها در بیماران مبتلا به چندین بیماری بافت همبند مختلط مانند سندرم شوگرن (تا 90% موارد)، لوپوس اریتماتوزیس(60-40 % موارد) و آرتریت روماتوئید تولید می شود. آنتی بادیهای SS-A/Ro با لوپوس کودکان، لوپوس نوزادان و اختلالات مادر زادی قلب نوزادان متولد شده از مادران مبتلا به لوپوس ارتباط دارند. همچنین پور پورا، واسکولیت و آدنوپاتی در بیماران مبتلا به لوپوس به این اتوآنتی بادیها نسبت داده می شود.

آنتی بادی علیه PCNA :

آنتی ژن هسته ای پرولیفراتیکPCNA) ) یک پروتئین درون هسته ای است که در ترمیم و تکثیر DNA نقش دارد. آنتی بادی های ضد PCNA یک مارکر نادر اما بسیار اختصاصی برای بیماری لوپوس اریتماتوز سیستمیک است. آنتی بادی های ضد PCNA در تقریبا 2-6٪ بیماران مبتلا به SLE گزارش شده است. خصوصیات بالینی بیماران دارای PCNA به خوبی شناخته نشده است. SS-B/La متشکل از یک پروتئین 48 کیلودالتونی ترکیب با گونه های RNA است. اتوآنتی بادیهای علیه SS-B/La در بیماران مبتلا به سندرم شوگرن و لوپوس به ترتیب 60 و 15 درصد قابل سنجش هستند. اتوآنتی بادیهای   SS-B/La اغلب در غیاب آنتی بادیهای SS-A/Ro ظاهر می شوند.

آنتی بادی علیه KU:

KU یک کمپلکس پروتئینی دایمر است که به DNA دو رشته ای متصل می شود و باعث شکستن دو انتهای رشته ها می شود که برای مسیر NHEJ تعمیر DNA مورد نیاز است. دو زیر واحد Ku یک ساختار سبد مانند تشکیل می دهند که روی انتهای DNA قرار می گیرد. پس از اتصال، KU در رشته DNA فضایی ایجاد می کند که اجازه می دهد مولکولهای KU بیشتری به آن اتصال یابند. KU کمپلکسی را با زیر واحد کاتالیتیک پروتئین کیناز وابسته به DNA تشکیل می دهد. به نظر می رسد که Ku  به عنوان یک داربست مولکولی عمل می کند که پروتئین های دیگری که در NHEJ دخیل هستند به واسطه آن می توانند به یکدیگر متصل شوند.  کمپلکس Ku می تواند مسئول پاسخ ایمنی بسیار قوی در بیماری های خودایمنی باشد و آنتی بادیهای علیه KU می تواند در بیماری زایی بسیاری ار بیماریهای خودایمن نقش داشته باشد. آنتی بادی های ضد Ku در تعداد زیادی  از بیماری های بافت همبند شامل لوپوس اریتماتوز سیستمیک، سندرم شوگرن، فیبروز ریوی idiopathic، سندرم های همپوشانی با سیستمیک اسکلروزیس و میوزیت مشاهده می شوند.

آنتی بادی علیه پروتئین P ریبوزوم:

ریبوزوم 80s پستانداران از محتوای مساوی پروتئین و RNA ساخته شده است. زیرواحد 60s بزرگتر حاوی سه فسفوپروتئین اسیدی شامل P0 ، P1 و P2 است که دارای وزن مولکولی 38، 19 و 17 کیلودالتون می باشند. اتوآنتی بادی علیه پروتئین P ریبوزوم برای بیماری لوپوس اختصاصی است و در بیمارانی که سیستم عصبی مرکزی درگیر است تحت عنوان "لوپوس سایکوزیس" گزارش شده است. از آنجا که بیماران مبتلا به لوپوس ممکن است علایم مربوط به اختلالات CNS مانند علایم  neuropsychiatric را بروز دهند، این اتوآنتی بادیهای علیه پروتئین P برای تشخیص افتراقی این بیماران لازم است. از علل دیگر اختلالات CNS در بیماران لوپوس ترومبوز به دلیل حضور اتوآنتی بادی علیه آنتی ژن فسفولیپید و اثرات iatrogenic درمان با کورتیکواستروئیدها است.

آنتی بادی علیه پروتئین های شوک حرارتی (HSPs) :

پروتئین های شوک حرارت (HSP ها) یک خانواده از پروتئین های بسیار محافظت شده می باشند که نقش مهمی را به عنوان chaperones مولکولی در شکل دهی پروتئین و حمل و نقل داخل سلول بازی می کنند. این پروتئین ها با توجه به وزن مولکولی آنها، از HSP کوچک 17 kDa تا بیش از 100 kDa طبقه بندی می شوند. HSP ها به شش خانواده تقسیم می شوند، HSP100، HSP90، HSP70، HSP60 و  HSP40 . طبقه بندی HSP ها بر اساس عملکرد و اندازه ی آنها است.HSP60 ، 70 و 90 مهمترین HSP های مربوط به بیماری های خودایمنی، عرضه آنتی ژن و ایمنی ذاتی می باشند. Hsp90 یکی از غنی ترین پروتئین ها در سلول یوکاریوتی می باشد. پاسخ به آنتی ژن های HSP عموماً با پاتوژنز خود ایمنی مرتبط است. تحقیقات حضور اتوآنتی بادی های ضد HSP90 را در بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به لوپوس سیستمیک نشان می دهد. آنتی بادی های ضد HSP90 از کلاس IgG در حدود 50٪ و کلاس IgM در 35٪ بیماران مبتلا به SLE تشخیص داده شده است. حضور غلظت بالای آنتی بادیهای HSP90 با اختلالات کلیوی و سطح پایین C3 ارتباط دارد. اگر چه HSP90 یک پروتئین داخل سیتوپلاسمی است، بیان سطحی HSP90 در سلول های تک هسته ای خون محیطی در حدود 25٪ از بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک SLE) ) در طی فاز فعال بیماری مشاهده شده است.

آنتی بادی علیه کاردیولیپین(Anti cardiolipin Antibody)  :

آنتی بادی های ضد کاردیولیپین  (ACA) آنتی بادی هایی هستند که بر علیه کاردیولیپین می باشند و در چندین بیماری یافت می شوند شامل سیفلیس، سندرم آنتی فسفولیپید، واسکولیتها، vertebrobasilar insufficiency ، سندرم بهجت، سقط جنین ناگهانی با علت نامشخص و لوپوس اریتماتوزیس سیستمیک (SLE) . این آنتی بادیها نوعی از آنتی بادیهای ضد میتوکندری هستند. در SLE آنتی بادیهای ضد DNA و آنتی بادیهای ضد کاردیولیپین می توانند به تنهایی یا با هم وجود داشته باشند. این دو نوع آنتی بادی به طور مستقل عمل می کنند. فقط در مورد آرتریت روماتوئید و اسکلرودرما تضاد وجود دارد زیرا آنتی بادیهای ضد کاردیولیپین در هردو مورد وجود دارد و ممکن است شرایط را تغییر دهد.

آنتی بادیهای ضد کاردیولیپین به دو طریق طبقه بندی می شوند:

1. به صورت IgM ، IgG یا IgA

2. به صورت وابسته یا مستقل از β2 Glycoprotein

در بیماریهای های خود ایمن ACA  به صورت وابسته به β2 Glycoprotein هستند ولی در بیماری سیفلیس بصورت مستقل از β2 Glycoprotein است و می توان با تست VDRL  آن را سنجید.

References

1. Scofield, RH (May 8, 2004). "Autoantibodies as predictors of disease". Lancet. 363 (9420): 1544–6

2.  Deshmukh, US; Bagavant, H; Lewis, J; Gaskin, F; Fu, SM (November 2005). "Epitope spreading within lupus-associated ribonucleoprotein antigens". Clinical immunology (Orlando, Fla.). 117 (2): 112–20. 

3.  Ben-Chetrit, E (May 1993). "The molecular basis of the SSA/Ro antigens and the clinical significance of their autoantibodies". British journal of rheumatology. 32 (5): 396–402. .